変異γPKC発現細胞及びモデル動物を用いた脊髄小脳変性症に対する新規治療薬の探索

• 研究課題/領域番号: 19700343
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 関 貴弘 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (50335650)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 3,660千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 360千円); 2008年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2007年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
• キーワード: 精神・神経疾患の病態と治療 / 脊髄小脳失調症 / ミスセンス変異 / γPKC / 薬物スクリーニング / トレハロース / コンゴーレッド / 脊髄小脳失調症(SCA) / プロテインキナーゼCγ / 凝集体形成 / アポトーシス

研究概要

脊髄小脳失調症(SCA)の新規治療薬の探索を目的として、変異γPKCの凝集体形成・細胞毒性に対する薬物スクリーニングを行う系を構築した。二糖類トレハロースとアミロイド抑制化合物コンゴーレッドが、この系において変異γPKCの凝集体形成・細胞毒性を抑制した。これらの薬物はSCAの病変部位である小脳プルキンエ細胞の初代培養でも変異γPKCの凝集体形成・細胞毒性を抑制し、新規SCA治療薬として期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Mutant γPKC found in spinocerebellar ataxia type 14 induces aggregate-independentmaldevelopment of dendrites in primary cultured Purkinje cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Seki, T., Shimahara, T., Yamamoto, K., Abe, N., Amano, T., Adachi, N., Takahashi, H., Kashiwagi, K., Saito, N. and Sakai, N.
  • 雑誌名: Neurobiol. Dis. 33 ページ: 260-273
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutant γPKC found in spinocerebellar ataxia type14 induces aggregate-independent maldevelopment of dendrites in primary cultured Purkinie cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Seki, T., et.al.
  • 雑誌名: Neurobiology of Disease 33 ページ: 260-273
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enzymological analysis of mutant protein kinase Cγ causing spinocerebellar ataxia type 14 and dysfunction in Ca2+ homeostasis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Adachi, N., Kobayashi, T., Takahashi, H., Kawasaki, T., Shirai, Y, Ueyama, T., Matsuda, T., Seki, T., Sakai, N. and Saito, N.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 283 ページ: 19854-19863
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enzymological analysis of mutant protein kinase Cγ causing spinocerebellar ataxia type14 and dysfunction in Ca^<2+> homeostasis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Adachi, N., et.al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 283 ページ: 19854-19863
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aggregate formation of mutant protein kinase C gamma found in spinocerebellar ataxia type 14 impairs ubiquitin-proteasome system and induces endoplasmic reticulum stress. (2007)
  • 著者名/発表者名: Seki, T., Takahashi, H., Adachi, N., Abe, N., Shimahara, T., Saito, N. and Sakai, N.
  • 雑誌名: Eur. J. Neurosci. 26 ページ: 3126-3140
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fragmentation of protein kinase N (PKN) in the hydrocephalic rat brain. (2007)
  • 著者名/発表者名: Okii, N., Amano, T., Seki,T., Matsubayashi, H., Mukai, H., Ono, Y, Kurisu, K. and Sakai, N.
  • 雑誌名: Acta Histochem. Cytochem. 40 ページ: 112-121
  • NAID: 110006633421
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aggregate formation of mutant protetn klnase C gamma tbund in sptnocerebel larataxia type 14 impairs ubiquitin-proteasome system and induces endeplasmi cunreti culum stress (2007)
  • 著者名/発表者名: Seki, T., et. al.
  • 雑誌名: European Journal of Neuroscience 26 ページ: 3126-3140
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fragmentation of protein kinase N (PKN) in the hydrocephalic rat brain (2007)
  • 著者名/発表者名: Okii, N., et. al.
  • 雑誌名: Acta histochemica et cytochemica 40 ページ: 113-121
  • 査読あり
• [学会発表] 遺伝性脊髄小脳失調症14型(SCA14)で見出された変異YPKCの分解にオートファジーが関与する (2009)
  • 著者名/発表者名: 山本和央、他
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2009-03-17
• [学会発表] 遺伝性脊髄小脳失調症14型(SCA14)で見出された変異変異γ PKCの分解にオートファジーが関与する (2009)
  • 著者名/発表者名: 山本和央, 他
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2009-03-17
• [学会発表] 遺伝性脊髄小脳失調症14型で見出された変異YPKCのリソソーム系タンパク質分解に及ぼす影響 (2009)
  • 著者名/発表者名: 関貴弘、他
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2009-03-16
• [学会発表] 遺伝性脊髄小脳失調症14型で見出された変異γ PKCのリソソーム系タンパク質分解に及ぼす影響 (2009)
  • 著者名/発表者名: 関貴弘, 他
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2009-03-16
• [学会発表] トレハロースは脊髄小脳失調症14型の原因である変異YPKCによる細胞機能異常を減弱する (2008)
  • 著者名/発表者名: 関貴弘、他
  • 学会等名: BMB2008(第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会)
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2008-12-11
• [学会発表] トレハロースは脊髄小脳失調症14型の原因である変異γ PKCによる細胞機能異常を減弱する (2008)
  • 著者名/発表者名: 関貴弘, 他
  • 学会等名: BMB2008 (第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会)
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2008-12-11
• [学会発表] Disaccharide trehalose alleviated various dysfunctions of Purkinje cells triggered by the mutant YPKC found in spinocerebellar ataxia type 14. (2008)
  • 著者名/発表者名: Seki. T., et al.
  • 学会等名: Neuroscience 2008 (the 38th annual meeting of the Society forNeuroscience)
  • 発表場所: Washington D. C., USA
  • 年月日: 2008-11-18
• [学会発表] Autophagic degradation of mutant protein kinase C gamma found in spinocerebellar ataxia type 14 (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, K., et al.
  • 学会等名: Neuroscience 2008 (the 38th annual meeting of the Society forNeuroscience)
  • 発表場所: WashingtonD. C., USA
  • 年月日: 2008-11-18
• [学会発表] Disaccharide trehalose alleviated various dysfunctions of Purkinje cells triggered by the mutant γPKC found in spinocerebellar ataxia type 14 (2008)
  • 著者名/発表者名: Seki, T., et.al.
  • 学会等名: Neuroscience 2008 (the 38th annual meeting of the Society for Neuroscience)
  • 発表場所: Washington D. C., USA
  • 年月日: 2008-11-18
• [学会発表] Autophagic degradation of mutant protein kinase C gamma found in spinocerebellar ataxia type 14 (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, K., et.al.
  • 学会等名: Neuroscience 2008 (the 38th annual meeting of the Society for Neuroscience)
  • 発表場所: Washington D. C., USA
  • 年月日: 2008-11-18
• [学会発表] アミロイド染色色素Congoredは脊髄小脳失調症14型(SCA14)の原因である変異YPKCのオリゴマー及び凝集体形成を抑制する (2008)
  • 著者名/発表者名: 関貴弘、他
  • 学会等名: 第114回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2008-11-14
• [学会発表] アミロイド染色色素Congo redは脊髄小脳失調症14型(SCA14)の原因である変異γPKCのオリゴマー及び凝集体形成を抑制する (2008)
  • 著者名/発表者名: 関貴弘, 他
  • 学会等名: 第114回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2008-11-14
• [学会発表] Trehalose alleviates various cellular dysfunctions caused by the mutant YPKC found in SCA14 in neuronal cell lines and primary cultured cerebellar Purkinje cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: 関貴弘、他
  • 学会等名: 第31回日本神経科学大会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2008-07-09
• [学会発表] Trehalose alleviates various cellular dysfunctions caused by the mutant γPKC found in SCA14 in neuronal cell lines and primary-cultured cerebellar Purkinje cells (2008)
  • 著者名/発表者名: 関貴弘, 他
  • 学会等名: 第31回日本神経科学大会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2008-07-09
• [学会発表] セロトニントランスポーター機能の細胞特異性の検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 玉浦萌, 他
  • 学会等名: 第113回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 岡山市
  • 年月日: 2008-06-20
• [学会発表] 脊髄小脳失調症(SCA14)で見いだされた変異YPKCの小脳プルキンエ細胞における特性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 酒井規雄、他
  • 学会等名: 第49回日本神経学会総会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2008-05-15
• [学会発表] 脊髄小脳失調症(SCA14)で見いだされた変異γPKCの小脳プルキンエ細胞における特性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 酒井規雄, 他
  • 学会等名: 第49回神経学会総会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2008-05-15
• [学会発表] 初代培養小脳プルキンエ細胞において、二糖類トレハロースは脊髄小脳失調症14型で発見された変異YPKCにより引き起こされる様々な機能異常を改善した (2008)
  • 著者名/発表者名: 関貴弘、他
  • 学会等名: 第81回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2008-03-17
• [学会発表] 初代培養小脳プルキンエ細胞において、二糖類トレハロースは脊髄小脳失調症14型で発見された変異yPKCにより引き起こ様々な機能異常を改善した。 (2008)
  • 著者名/発表者名: 関 貴弘, 他
  • 学会等名: 第81回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2008-03-17
• [学会発表] 脊髄小脳失調症14型(SCA14)で見い出された変異YPKCが初代培養プルキンエ細胞に及ぼす影響 (2007)
  • 著者名/発表者名: 関貴弘、他
  • 学会等名: BMB2007(第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会合同大会)
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2007-12-14
• [学会発表] 脊髄小脳失調症14型(SCA14)で見い出された変異yPKCが初代培養プルキンエ細胞に及ぼす影響 (2007)
  • 著者名/発表者名: 関 貴弘, 他
  • 学会等名: BMB2007 (第30回日本分子生物学会年会、第80回日本生化学会大会、合同大会)
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2007-12-14
• [学会発表] 脊髄小脳失調症14型における変異PKCYのC1Aとキナーゼドメインを介した分子間相互作用・凝集体形成傾向の重要性 (2007)
  • 著者名/発表者名: 高橋英之、他
  • 学会等名: 第112回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2007-11-16
• [学会発表] セロトニン神経由来細胞株RN46Aにおけるセロトニントランスポーターの機能解析-疾患感受性変異体を用いた検討- (2007)
  • 著者名/発表者名: 田中杏奈、他
  • 学会等名: 第112回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2007-11-16
• [学会発表] セロトニン神経由来細胞株RN46Aにおけるセロトニントランスポーターの機能解析 -疾患感受性変異体を用いた検討- (2007)
  • 著者名/発表者名: 田中 杏奈, 他
  • 学会等名: 第112回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2007-11-16
• [学会発表] 脊髄小脳失調症14型における変異PKCyのCIAとキナーゼドメインを介した分子間相互作用・凝集体形成傾向の重要性 (2007)
  • 著者名/発表者名: 高橋 英之, 他
  • 学会等名: 第112回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2007-11-16
• [学会発表] Aggregate fromation and cytotoxic effect of mutant protein kinaseCY found in spinocerebellar ataxia 14 was prevented by disaccharide trehalose. (2007)
  • 著者名/発表者名: Seki,l T., et al.
  • 学会等名: Neuroscience 2007(the 37th annual meeting of the Society forNeuroscience)
  • 発表場所: SanDiego, USA
  • 年月日: 2007-11-05
• [学会発表] Effects of mutant YPKC found in SCA14 on the nature of primary-cultured Purkinje cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sakai, N., et al.
  • 学会等名: Neuroscience 2007(the 37th annual meeting of the Society for Neuroscience)
  • 発表場所: SanDiego, USA
  • 年月日: 2007-11-05
• [学会発表] Aggregate fromation and cytotoxic effect of mutant protein kinase Cγfound in spinocerebellar ataxia 14 was prevented by disaccharide trehal. (2007)
  • 著者名/発表者名: Seki, T., et. al.
  • 学会等名: Neuroscience 2007 (the 37th annual meeting of the Soy for Neuroscience)
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2007-11-05
• [学会発表] Effects of mutant γPKC found in SCA14 0n the nature of primary-culturedPurkinje cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sakai, N., et. al.
  • 学会等名: Neuroscience 2007 (the 37th annual meeting of the Sy for Neuroscience)
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2007-11-05
• [学会発表] Effects of mutant YPKC found in SCA14 on Purkinje cells inmouse cerebellar primary culture. (2007)
  • 著者名/発表者名: 関貴弘、他
  • 学会等名: Neuro 2007(第30回日本神経科学大会、第50回日本神経化学会大会、第17回日本神経回路学会大会、合同大会)
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2007-09-10
• [学会発表] Effects of mutant γPKC found in SCA14 0n Purkinje cells in mouse cerebellrprimary culture. (2007)
  • 著者名/発表者名: 関 貴弘, 他
  • 学会等名: Neuro2007(第30回日本神経科学大会、第50回日本神経化学会大会、第17回日本神経回路学会大会、合同大会)
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2007-09-10
• [学会発表] セロトニントランスポーター機能の細胞特異性の検討 (2007)
  • 著者名/発表者名: 玉浦萌、他
  • 学会等名: 第113回日本薬理学会禁忌部会
  • 発表場所: 岡山市
  • 年月日: 2007-06-20
• [学会発表] カオリン誘発水頭症ラットにおけるプロテインキナーゼN(PKN)の断片化 (2007)
  • 著者名/発表者名: 酒井規雄、他
  • 学会等名: 第111回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2007-06-15