小胞体の蛋白質分解系遺伝子の同定と機能解析

• 研究課題/領域番号: 19790070
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 千葉科学大学
• 研究代表者: 金子 雅幸 千葉科学大学, 薬学部, 講師 (10322827)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 3,720千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 420千円); 2008年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2007年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
• キーワード: 小胞体ストレス / ERAD / アルツハイマー病 / ユビキチンリガーゼ / APP / 小細胞 / ニューロン / 神経変性疾患 / 小胞体 / バイオインフォマティクス / アポトーシス

研究概要

HRD1の発現抑制は,APPとAβの増加をもたらすとともに,小胞体ストレスと神経細胞死を誘発することを示めし,AD患者の大脳皮質において,HRD1タンパク質が低下していることを明らかにした.さらに,APPの分解に関与する新規エビキチンリガーゼも新たに見出した.また,小胞体ストレス応答転写因子ATF6とXBP1がAPPの分解を促進し,Aβの産生を減少させることを明らかにした.さらに,HRD1やSEL1, Kf-1を含むERAD分子は,脳神経細胞に発現していることを示した.

研究成果

• [雑誌論文] Loss of HRD1-mediated protein degradation causes amyloid precursor protein accumulation and amyloid-beta generation (2010)
  • 著者名/発表者名: Kaneko, M.
  • 雑誌名: J.Neurosci. (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] ヒト新規小胞体タンパク質HRD1の神経変性疾患治療に関する薬理学的基盤研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 133 ページ: 252-256
  • NAID: 10025740660
• [雑誌論文] Novel functions of ubiquitin ligase HRD1 with transmembrane and proline-rich domains (2008)
  • 著者名/発表者名: Omura, T., Kaneko, M., Onoguchi, M., Koizumi, S., Itami, M., Ueyama, M., Okuma, Y., Nomura, Y.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 106 ページ: 512-519
  • NAID: 10024319569
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemical localization of a ubiquitin ligase HRD 1 in murine brain (2008)
  • 著者名/発表者名: Omura, T., Kaneko, M., Tabei, N., Okuma, Y., Nomura, Y.
  • 雑誌名: J. Neurosci. Res. 86 ページ: 1577-1587
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemical localization of a ubiquitin ligase HRD1 in murine brain (2008)
  • 著者名/発表者名: Omura, T.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 86 ページ: 1577-1587
  • 査読あり
• [雑誌論文] Release of arachidonic acid induced by tumor necrosis factor-alpha in the presence of caspase inhibition : evidence for a cytosolic phospholipase A2alpha-independent pathway (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, M.
  • 雑誌名: Biochem.Pharmacol. 75 ページ: 1358-1369
  • 査読あり
• [雑誌論文] Release of arachidonic acid by 2-arachidonoyl glycerol and HU210 in PC12 cells ; roles of Src, phospholipase C and cytosolic phospholipase A(2) alpha (2008)
  • 著者名/発表者名: Nabemoto, M.
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 590 ページ: 1-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemicallocalization of a ubiquitin ligase HRD1 in murinebrain (2008)
  • 著者名/発表者名: T. Omura
  • 雑誌名: J Neurosci Res 86 ページ: 1577-87
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel functions of ubiquitin ligase HRD1 with transmembrane andproline-rich domains (2008)
  • 著者名/発表者名: T. Omura
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 106 ページ: 512-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] A different pathway in the endoplasmic reticulum stress-induced expression of human HRD1 and SEL1 genes (2007)
  • 著者名/発表者名: Kaneko, M., Yasui, S., Niinuma, Y., Arai, K., Omura, T., Okuma, Y., Nomura, Y.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 581 ページ: 5355-5360
  • NAID: 120000951780
  • 査読あり
• [雑誌論文] A different pathway in the endoplasmic reticulum stress-induced expressionof human HRD1and SEL1genes (2007)
  • 著者名/発表者名: M. Kaneko
  • 雑誌名: FEBS Lett 581 ページ: 5355-60
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of HRD1-mediated protein degradation causes amyloid precursor protein accumulation and amyloid-beta generation
  • 著者名/発表者名: Kaneko, M., Koike, H., Saito, R., Kitamura, Y., Okuma, Y., Nomura, Y.
  • 雑誌名: J. Neurosci. (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] ヒト新規小胞体タンパク質HRD1の神経変性疾患治療に関する薬理学的基盤研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 小胞体のユビキチンリガーゼHRD1の減少はAPPの蓄積とAβの産生増加を引き起こす (2009)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸, 小池洋, 齋藤僚, 野村靖幸, 大熊康修
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ユビキチンリガーゼHRD1の膜貫通領域およびproline-rich領域の機能解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 大村友博, 金子雅幸, 小野口雅之, 野村靖幸, 大熊康修
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] アルツハイマー病患者脳におけるユビキチンリガーゼHRD1タンパク質の減少 (2009)
  • 著者名/発表者名: 齋藤僚, 金子雅幸, 野村靖幸, 大熊康修
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 小胞体タンパク質の分解促進/凝集抑制による神経変性疾患防御機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸
  • 学会等名: 第22回脳機能分子研究会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] アルツハイマー病患者脳におけるユビキチンリガーゼHRD1タンパク質の減少とAβ産生機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸, 齋藤僚, 大熊康修, 野村靖幸
  • 学会等名: 第36回日本脳科学会
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] 大脳皮質におけるユビキチンリガーゼHRD1の減少がアルツハイマー病発症に関与する可能性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 齋藤僚, 金子雅幸, 野村靖幸, 大熊康修
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2009
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 小胞体関連分解(ERAD)に関与するユビキチンリガーゼRNF19Bによるアミロイド前駆タンパク質(APP)の分解についての検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 小野口雅之, 金子雅幸, 野村靖幸, 大熊康修
  • 学会等名: 第121回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Loss of HRD1-mediated protein degradation causes amyloid precursor protein accumulation and amyloid-βgeneration (2009)
  • 著者名/発表者名: Kaneko, M., Koike, H., Saito, R., Okuma, Y., Nomura, Y.
  • 学会等名: Neuroscience 2009
  • 発表場所: Chicago
• [学会発表] Human HRD1 involved in the degradation of unfolded proteins has other functions than ubiquitin ligase activity in its transmembrane and proline-rich domains (2009)
  • 著者名/発表者名: Omura, T., Kaneko, M., Okuma, Y., Nomura, Y.
  • 学会等名: Neuroscience 2009
  • 発表場所: Chicago
• [学会発表] ヒト新規小胞体タンパク質HRD1の神経変性疾患治療に関する薬理学的基盤研究(第24回日本薬理学会学術奨励賞受賞講演) (2009)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 小胞体のユビキチンリガーゼHRD1の減少はAPPの蓄積とAβの産生増加を引き起こす (2009)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ユビキチンリガーゼHRD1の膜貫通領域およびproline-rich領域の機能解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 大村友博
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Loss of HRD1-mediated protein degradation causes amyloid precursor protein accumulation and amyloid-β generation (2009)
  • 著者名/発表者名: Kaneko, M.
  • 学会等名: Neuroscience 2009
  • 発表場所: Chicago
• [学会発表] ユビキチンリガーゼHRD1の発現抑制はAPPの蓄積と小胞体ストレスによるアポトーシスを誘導する (2008)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸, 小池洋, 大村友博, 大熊康修, 野村靖幸
  • 学会等名: 第81回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 小胞体関連分解ERADに関与するSEL1の脳内発現 (2008)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸, 井上慎也, 大村友博, 大熊康修, 野村靖幸
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ユビキチンリガーゼHRD1のマウス脳内局在 (2008)
  • 著者名/発表者名: 大村友博, 金子雅幸, 田部井直樹, 大熊康修, 野村靖幸
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 4-フェニル酪酸構造類似体の合成によるケミカルシャペロン活性の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 三森盛亮, 飯田博一, 五十嵐麻美子, 浜名洋, 大村友博, 金子雅幸, 大熊康修, 松本澄
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] HRD1の発現抑制によるAPPの分解阻害はAβ産生増加と小胞体ストレスを誘発する (2008)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸, 大熊康修, 野村靖幸
  • 学会等名: 第35回日本脳科学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] HRD1のタンパク質分解抑制は小胞体ストレスとアポトーシスを伴うアミロイド前駆体タンパク質の蓄積とAβの産生増加を引き起こす (2008)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸, 小池洋, 大村友博, 大熊康修, 野村靖幸
  • 学会等名: 第51回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 富山
• [学会発表] ユビキチンリガーゼHRD1の膜貫通領域およびproline-rich領域の機能解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小野口雅之, 大村友博, 金子雅幸, 大熊康修, 野村靖幸
  • 学会等名: 第119回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Suppression of HRD1-mediated protein degradation causes amyloid precursor protein accumulation and b-amyloid generation with endoplasmic reticulum stress and apoptosis (2008)
  • 著者名/発表者名: Kaneko, M., Koike, H., Omura, T., Okuma, Y., Nomura, Y.
  • 学会等名: Neuroscience 2008
  • 発表場所: Washington, DC
• [学会発表] The brain distribution of a ubiquitin ligase HRD1 in mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Okuma, Y., Omura, T., Kaneko, M., Nomura, Y.
  • 学会等名: Neuroscience 2008
  • 発表場所: Washington, DC
• [学会発表] ユビキチンリガーゼHRD1の膜貫通領域およびprohne-rich領域の機能解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小野口雅之
  • 学会等名: 第119回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Suppression of HRD1-Mediated protein degradation causes amyloid precursor protein accumulation and β-amyloid generation with endoplasmic reticulum stress and apoptosis (2008)
  • 著者名/発表者名: Kaneko, M.
  • 学会等名: Neuroscience 2008
  • 発表場所: Washington, D.C.
• [学会発表] The brain distribution of a ubiquitin ligase HRD1 in mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Okuma, Y.
  • 学会等名: Neuroscience 2008
  • 発表場所: Washington, D.C.
• [学会発表] 小胞体の変性タンパク質分解関連分子HRD1によるAPPの分解と神経細胞死抑制 (2007)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸, 大熊康修, 野村靖幸
  • 学会等名: 第34回日本脳科学会
  • 発表場所: 出雲
• [学会発表] 小胞体関連分解ERADに関与するHRD1はAPPによるアポトーシス抑制する (2007)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸, 小池洋, 大村友博, 大熊康修, 野村靖幸
  • 学会等名: Neuro2007(第50回日本神経化学会大会)
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 小胞体の変性蛋白質分解関連分子HRD1によるAPPの分解と神経細胞死抑制 (2007)
  • 著者名/発表者名: 金子 雅幸
  • 学会等名: 第34回日本脳科学会
  • 発表場所: 出雲
• [学会発表] 小胞体関連分解ERADに関与するHRD1はAPPによるアポトーシス抑制する (2007)
  • 著者名/発表者名: 金子 雅幸
  • 学会等名: Neuro2007 (第50回日本神経化学会大会)
  • 発表場所: 横浜
• [備考]
  • URL: http://www.cis.ac.jp/~pharm/mkaneko/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.cis.ac.jp/~okumay/
• [備考]
  • URL: http://www.cis.ac.jp/~tomura/