フラビン含有酸素添加酵素の女性性周期に伴う活性の変動

• 研究課題/領域番号: 19790134
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 昭和薬科大学
• 研究代表者: 清水 万紀子 昭和薬科大学, 薬学部, 助教 (90307075)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 3,570千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 270千円); 2008年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2007年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
• キーワード: FMO3 / trimethylaminuria / genetic polymorphism / Japanese / menstruation / 個人差 / 5'-上流領域 / 転写因子 / 遺伝子多型 / ハプロタイプ / FM03 / 転写調節

研究概要

化学物質の生体内運命を理解する上で重要な薬物代謝酵素としてFMO3 を、化学物質としてトリメチルアミンを取り上げ、その個人差に影響を及ぼす要因についてまとめた。トリメチルアミンの酸化的代謝に関わるFMO3の個人間変動は量的には核内調節因子などの制御を受け、質的にはFMO3遺伝子変異の影響を受けていることが明らかとなった。FMO3の個人内変動の要因としては女性ホルモンなどによる量的変化の可能性が推察された。すなわち、FMO3の個人間および個人内変動が化学物質トリメチルアミンの生体内運命を規定していた。

研究成果

• [雑誌論文] Drug interactions of thalidomide with midazolam and cyclosporine A: heterotropic cooperativity of human cytochrome P450 3A5 (2009)
  • 著者名/発表者名: Okada, Y., Murayama, N., Yanagida, C., Shimizu, M., Guengerich, F.P., and Yamazaki, H
  • 雑誌名: Drug Metab.Dispos 37 ページ: 18-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] トリメチルアミン尿症(魚臭症候群)に関わる薬物酸化酵素フラビン含有モノオキシゲナーゼ3のゲノム薬理学 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山崎浩史,清水万紀子
  • 雑誌名: 臨床薬理 40
  • NAID: 10026442304
• [雑誌論文] Inter-individual variations of flavin-containing monooxygenase 3 in livers from Japanese : correlation with hepatic transcription factors (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagashima, S., Shimizu, M., Yano, H., Murayama, N., Kumai, T., Kobayashi, S., Guengerich, F.P., and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Drug Metab. Pharmacokinet (In press)
  • NAID: 10025723470
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased distribution of carboplatin, an anti-cancer agent, to rat brains with aid of hyperbaric oxygenation (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, Y., Tanaka, K., Negishi, D., Shimizu, M., Murayama, N., Hashimoto, T. and Yamazaki, H
  • 雑誌名: Xenobiotica 38 ページ: 1471-1475
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased transendothelial permeability of anti-cancer agent carboplatin with aid of hyperbaric oxygenation (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, H., Shimizu, M., Murayama, N., Tanaka, K., Nion, S., a nd Cecchelli, R.
  • 雑誌名: Xenobiotica 38 ページ: 1298-1304
  • 査読あり
• [雑誌論文] Complex mechanism underlying transcriptional control of the haplotyped flavin-containing monooxygenase 3 (FMO3) gene in Japanese : Different regulation between mutations in 5'-upstream d istal region and common element in proximal region (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, M., Murayama, N., Nagashima, S., Fujieda, M. and Yamazaki, H
  • 雑誌名: Drug Metab. Pharmacokinet 23 ページ: 54-58
  • NAID: 10024187751
  • 査読あり
• [雑誌論文] Complex mechanism underlying transcriptional control of the haplotyped flavin-containing monooxygenase 3 (FMO3) gene in Japanese : Different regulation between mutations in 5'-upstream distal region and common element in proximal region (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, M., Murayama, N., Nagashima, S., Fujieda, M. and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Drug Metab.Pharmacokinet 23 ページ: 54-58
  • NAID: 10024187751
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased transendothelial permeability of anti-cancer agent carboplatin with the aid of hyperbaric oxygenation (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, H., Shimizu, M., Murayama, N., Tanaka, K., Nion, S., and Cecchelli, R.
  • 雑誌名: Xenobiotica 38 ページ: 1298-1304
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of human cytochrome P450 2B6 in the ω- and 4-hydroxylation of the anesthetic agent propofol (2007)
  • 著者名/発表者名: Murayama, N., Minoshima, M., Shimizu, M., Guengerich, F.P., and Yamazaki, H
  • 雑誌名: Xenobiotica 37 ページ: 717-724
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular evolution and balancing selection in the flavin-containing monooxygenase 3 gene (FMO3) (2007)
  • 著者名/発表者名: Allerston, C.K., Shimizu, M., Fujieda, M. Shephard, E.A. Yamazaki, H. and Phillips, I.R.
  • 雑誌名: Pharmacogenet.Genomics 17 ページ: 827-839
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of CYP3A4 and CYP2C19 in methylhydroxylated and N-oxidized metabolite formation from voriconazole, a new anti-fungal agent, in human liver microsomes (2007)
  • 著者名/発表者名: Murayama, N., Imai, N., Nakane, T., Shimizu, M., and Yamazaki, H
  • 雑誌名: Biochem.Pharmacol 73 ページ: 2020-2026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transient trimethylaminuria related to menstruation (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, M., Cashman, J.R. and Yamazaki, H
  • 雑誌名: BMC. Med. Genet 8 ページ: 2-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of propofol analogs on glucuronidation of propofol, an anesthetic drug, by human liver microsomes (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, M., Matsumoto, Y., and Yamazaki, H
  • 雑誌名: Drug Metab.Lett 1 ページ: 77-79
  • 査読あり
• [雑誌論文] Missense and Nonsense Mutations of the Flavin-containing Monooxygenase 3 Gene in a Japanese Cohort, Drug Metab (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, M., Tomioka, S., Murayama, N., and Yamazaki, H
  • 雑誌名: Pharmacokinet 22 ページ: 61-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stop codon mutations in the flavin-containing monooxygenase 3 (FMO3) gene responsible for trimethylaminuria in a Japanese population (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, H., Fujita, H., Gunji, T., Zhang, Z., Kamataki, T., Cashman, J.R., Shimizu, M
  • 雑誌名: Mol. Genet. Metab 90 ページ: 58-63
  • NAID: 120000971644
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic polymorphism of the flavin-containing monooxygenase 3 (FMO3) associated with trimethylaminuria (fish odor syndrome): Observations from Japanese patients (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki H., and Shimizu, M
  • 雑誌名: Current Drug Metabolism 8 ページ: 487-491
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stop codon mutations in the flavin-containing monooxygenase 3 (FMO3) gene responsible for trimethylaminuria in a Japanese population. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, H・Fujita, H・Gunji, T・Zhang, Z・Kamataki, T・Cashman, JR・Shimizu, M.
  • 雑誌名: Mol. Genet. Metab. 90 ページ: 58-63
  • NAID: 120000971644
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of genetic variants of the human falvin-containing monooxygenase 3 (FMO3) on N-and S-oxygenation activities. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, M.・Yano, H.・Nagashima, S.・Murayama, N.・Zhang, J.・Cashman, J.R.・Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Drug Metab. Dispos. 35 ページ: 328-330
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular evolution and balancing selection in the flavin-contatining monooxygenase 3 gene (FMO3). (2007)
  • 著者名/発表者名: Allerston, C.K.・Shimizu, M.・Fujieda, M.・Shephard, E.A.・Yamazaki, H.・Phillips, I.R.
  • 雑誌名: Pharmacogenet.Genomics 17 ページ: 827-839
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inter-individual variations of flavin-containing monooxygenase 3 in livers from Japanese: correlation with hepatic transcription factors
  • 著者名/発表者名: Nagashima, S., Shimizu, M., Yano, H., Murayama, N., Kumai, T., Kobayashi, S., Guengerich, F.P., and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Drug Metab.Pharmacokin (in press)
  • NAID: 10025723470
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of genetic variants of the human flavin-containing monooxygenase 3 (FMO3) on N- and S-oxygenation activities
  • 著者名/発表者名: Shimizu, M., Yano, H., Nagashima, S., Murayama, N., Zhang, J., Cashman, J.R. and Yamazaki, H
  • 雑誌名: Drug Metab. Dispos 35 ページ: 328-330
  • 査読あり
• [学会発表] 日本人のフラビン含有モノオキシゲナーゼ3(FMO3)ハプロタイプの解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 清水万紀子、永島里美、村山典恵、山崎浩史
  • 学会等名: 日本薬学会第129回年会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] フラビン含有モノオキシゲナーゼ3変異酵素の医薬品参加酵素活性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 永島里美、清水万紀子、村山典恵、山崎浩史
  • 学会等名: 日本薬学会第129回年会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Expression levels and catalytic activities of flavin-containing monooxygenase 3 in Japanese and Caucasian livers (2008)
  • 著者名/発表者名: Makiko Shimizu, Satomi Nagashima, Norie Murayama, Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: International Society for the Study of Xenobiotics 15th North American Regional Meeting
  • 発表場所: San Diego
• [学会発表] Makiko Shimizu, Satomi Nagashima, Norie Murayama, Hiroshi Yamazaki (2008)
  • 著者名/発表者名: Makiko Shimizu, Satomi Nagashima, Norie Murayama, Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: 23rd JSSX Annual Meeting
  • 発表場所: kumamoto
• [学会発表] ヒト肝フラビン含有モノオキシゲナーゼ3発現に影響する因子の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 永島里美、清水万紀子、矢野裕士、村山典恵、山崎浩史
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2008,第16回クリニカルファーマシーシンポジウム
• [学会発表] トリメチルアミン尿症が疑われる日本人の対症療法の検討、医療薬学フォーラム2008 (2008)
  • 著者名/発表者名: 清水万紀子、野村里香、小園真里恵、永島里美、村山典恵、山崎浩史
  • 学会等名: 第16回クリニカルファーマシーシンポジウム
• [学会発表] Analysis of Suppression and activation of the haplotyped flavin-containing monooxygenase 3 (FMO3) Gene Transcriptions in Japanese (2008)
  • 著者名/発表者名: Makiko Shimizu, Norie Murayama, Satomi Nagashima, Masaki Fujieda, and Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: 2nd Asia Pacific ISSX Meeting 2008
  • 発表場所: Shanghai, China
• [学会発表] レポーターアッセイを用いたヒトFMO3遺伝子の転写調節機構の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 清水万紀子,永島里美,村山典惠,山崎浩史
  • 学会等名: 日本薬学会第127回年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ヒト肝におけるフラビン含有モノオキシゲナーゼ3発現量の個人差の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 永島里美,清水万紀子,矢野裕士,村山典惠,山崎浩史
  • 学会等名: 日本薬学会第127回年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Catalitic activities of the flavin-containing monooxygenase 3 (FMO3) variants found in Japanese (2008)
  • 著者名/発表者名: Satomi Nagashima, Makiko Shimizu, Hiroshi Yano, Norie Murayama, and Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: Pan-Pacific International Partnership Conference on Pharmaceutical and Life Sciences
  • 発表場所: Nagoya
• [学会発表] Individual Difference of Flavin-Containing Monooxygenase3 in Human Livers (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, M., Nagashima, S., Murayama, N., and Yamazaki, H
  • 学会等名: 23rd JSSX Annual Meeting
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] 薬物代謝酵素フラビン含有モノオキシゲナーゼがもたらすアミン化合物酸化的代謝の個人差に関する臨床薬理学研 (2007)
  • 著者名/発表者名: 山崎浩史、清水万紀子、永島里美、村山典惠
  • 学会等名: 28回日本臨床薬理学会年会
  • 発表場所: 栃木
• [学会発表] Genetic Polymorphism of the Flavin-Containing Monooxygenase 3 (FMO3) Associated with Trimethylaminuria in a Japanese Cohort (2007)
  • 著者名/発表者名: Makiko Shimizu, Satomi Nagashima, Norie Murayama and Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: 22nd JSSX/ 8th ISSX meeting
  • 発表場所: Sendai
• [学会発表] Oxygenation Activities of the Flavin-Containing Monooxygenase 3 (FMO3) Variants Found in Japanese (2007)
  • 著者名/発表者名: Satomi Nagashima, Makiko Shimizu, Hiroshi Yano, Norie Murayama, and Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: 22nd JSSX/ 8th ISSX meeting
  • 発表場所: Sendai
• [学会発表] Genetic Polymorphism of the Flavin-Containing Moonooxygenase 3(FMO3) Associated with Trimethylaminuria in a Japanese Cohort (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, M.・Nagashima, S.・Murayama, N.・Yamazaki, H.
  • 学会等名: 22nd JSSX/8th ISSX meeting
  • 発表場所: Sendai
• [図書] 臨床薬理の進歩No.29 (2008)
  • 著者名/発表者名: 山崎浩史、清水万紀子、永島里美、村山典恵
  • 出版者: 臨床薬理研究振興財団
• [図書] 臨床薬理の進歩 (2008)
  • 著者名/発表者名: 山崎浩史、清水万紀子、永島里美、村山典恵
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 薬物代謝酵素フラビン含有モノオキシゲナーゼがもたらすアミン化合物酸化的代謝の個人差に関する研究