| 研究概要 |
昨年度までの検討では,3型力ベオリンを肝臓特異的に発現させたマウスで,肥満による血糖の上昇を抑制できることを明らかにした。さらにその機序として,インスリン受容体やインスリン受容体基質の活性の低下を確認している。本年度は,カベオリンによるインスリンシグナル増強作用の機序について,さらに詳細な検討を行った。高脂肪食マウスやkkAyマウスなどの遺伝的糖尿病モデル動物やカベオリン3ノックアウトマウスではカオリン3の肝臓への導入によって著明に血糖が低下した。それに対して,ストレプトゾトシンによる1型糖尿病モデルでは,カベオリン3による血糖の改善効果は得られなかった。これは,インスリン抵抗性を示す病態においてのみ,カベオリン3の効果が認められることを示している。次に,インスリンシグナルにおけるnegative regulatorとして知られる脱リン酸化酵素の活性について調べた。高脂肪食マウスにおいてはLAR SHPTP2,PTP1Bなどの脱リン酸化酵素の活性が著しく上昇しており,インスリンシグナルの抑制因子となっているものと考えられた。次にカベオリン分子がこれらの分子にどのような作用を持つかを調べた。カベオリン3のscaffolding domainを合成し,PTP1Bの活性に与える影響を調べた。その結果,濃度依存的にカベオリン3のペプチドがPTP1Bの活性を抑制することが分かった。この結果よりカベオリン3のインスリンシグナル増強作用には,脱リン酸化酵素の関与も強いものと考えられた。
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