飽和脂肪酸による脂肪組織浸潤性マクロファージの活性化機序とインスリン抵抗性

• 研究課題/領域番号: 19790179
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 環境生理学(含体力医学・栄養生理学)
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 平坂 勝也 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 助教 (70432747)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 3,690千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 390千円); 2008年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2007年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
• キーワード: マクロファージ / 飽和脂肪酸 / ユビキチンリガーゼ

研究概要

肥満によって脂肪組織ではマクロファージの浸潤が増加し、慢性的な軽度の炎症反応を引き起こす。これまでの我々の研究において、30週齢のユビキチンリガーゼCbl-b遺伝子欠損マウスの脂肪組織ではマクロファージの浸潤や活性化が認められ、インスリン抵抗性を引き起こすことを報告した。近年、マクロファージの活性化因子として脂肪酸が注目されている。そこで、本研究では、Cbl-bを介した、脂肪酸によるマクロファージ活性化機構について検討した。
Cbl-b遺伝子欠損マウスに飽和脂肪酸を多く含む高脂肪食を負荷し、それによるサイトカインシグナル及びインスリン抵抗性への影響を検討した結果、Cbl-b遺伝子欠損マウスにおける脂肪組織では、野生型マウスに比べてマクロファージの浸潤が早期に見られ、サイトカイン発現上昇やアディポカイン発現異常がみられた。Cbl-b遺伝子欠損マウスの血中ではMCP-1の増大が認められ、それが脂肪組織へのマクロファージ浸潤増大を引き起こしたと考えられる。さらに、長期問の高脂肪食負荷はCbl-b遺伝子欠損マウスの脂肪組織及び骨格筋におけるAktのリン酸化の減弱及び脂肪肝を引き起こした。以上の知見より、Cbl-bが飽和脂肪酸によるマクロファージ活性化に関与し、インスリン抵抗性の発症機構に寄与することが示唆された。このように、Cbl-bは食事性肥満におけるインスリン抵抗性治療の重要な分子ターゲットになりうると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of Dimethyl Sulphoxide and Dexamethasone on mRNA Expression of Myogenesis-and Muscle Proteolytic System-related Genes in Mouse Myoblastic C2C12 Cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishimura M, Mikura M, Hirasaka K, Okumura Y, Nikawa T, Kawano Y, Nakayama M, Ikeda M.
  • 雑誌名: J Biochem 44(6) ページ: 717-724
  • NAID: 10024913840
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cathepsin C propeptide interacts with intestinal alkaline phosphatase and heat shock cognate protein 70 in human Caco-2 cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Hirasaka K, Tokuoka K, Nakao R, Yamada C, Oarada M, Imagawa T, Ishidoh K, Okumura Y, Kishi K, Nikawa T.
  • 雑誌名: J Phys Sci 58(2) ページ: 105-111
  • NAID: 10022597892
  • 査読あり
• [雑誌論文] Subcutaneous injection, from birth, of epigallocatechin-3-gallate, a component of green tea, limits the onset of muscular dystrophy in mdx mice : a quantitative histological, immunohistochemical and electrophysiological study. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakae Y, Hirasaka K, Goto J, Nikawa T, Shono M, Yoshida M, Steward PJ.
  • 雑誌名: Histochem Cell Biol 129(4) ページ: 489-501
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of dietary fish oil on lipid peroxidation and serum triacylglycerol levels in psychologically stressed mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Oarada M, Tsuzuki T, Gonoi T, Igarashi M, Kamei K, Nikawa T, Hirasaka K, Ogawa T, Miyazawa T, Nakagawa K, Kurita N.
  • 雑誌名: Nutrition 24(1) ページ: 67-75
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preventive Effect of Isometric Contraction Exercise on Disuse Muscle Atrophy Using Tail Suspension Mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kawahara Y, Nikawa T, Hirasaka K, Miyashita T, Kataoka K, Yuge L.
  • 雑誌名: Phys Ther Sci 20 ページ: 39-44
  • NAID: 10024158950
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preventive Effect of Isometric Contraction Exercise on Disuse Muscle Atrophy Using Tail Suspension Mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Kawahara Y, et.al.
  • 雑誌名: J Phys Ther Sci 20 ページ: 39-44
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of dietary fish oil on lipid peroxidation and serum triacylglycerol levels in psychologically stressed mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Oarada M, et.al.
  • 雑誌名: Nutrition 24 ページ: 67-75
  • 査読あり
• [雑誌論文] Subcutaneous injection, from birth, of epigallocatechin-3-gallate, a component of green tea, limits the onset of muscular dystrophy inmdx mice : a quantitative histological, immunohistochemical and electrophysiological study (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakae Y, et.al.
  • 雑誌名: Histochem Cell Biol 129 ページ: 489-501
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cathepsin C propeptide interacts with intestinal alkaline phosphatase and heat shock cognate protein 70 in human Caco-2 cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Hirasaka K, et.al.
  • 雑誌名: J Phys Sci 58 ページ: 105-111
  • NAID: 10022597892
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of Dimethyl Sulphoxide and Dexamethasone on mRNA Expression of Myogenesis-and Muscle Proteolytic System-related Genes in Mouse Myoblastic C2C12 Cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishimura M, et.al.
  • 雑誌名: J Biochem 44 ページ: 717-724
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteoactivin fragments produced by ec todoma in shedding induce MMP-3 expression via ERK pathway in mouse NIH-3T3 fibroblasts (2007)
  • 著者名/発表者名: Furochi H, Tamura 5, Mameoka M, Yamada C, Ogawa T, Hirasaka K, Okumura Y, Imagawa T, Oguri S, Ishidoh K, Kishi K, Higashiyama S, Nikawa T.
  • 雑誌名: FEBS Lett 581(30) ページ: 6743-5750
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency of Cbl-b gene enhances infiltration and activation of macrophages in adipose tissue and causes peripheral insulin resistance in mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Hirasaka K, Kohno 5, Goto J, Furochi H, Mawatari K, Harada N, Hosaka T, Nakaya Y, Ishidoh K, Obata T, Ebina Y, Gu H, Takeda S, Kishi K, Nikawa T
  • 雑誌名: Diabetes 56(10) ページ: 2511-2522
  • NAID: 120006324305
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct effects of the lateral hypothalamus and anterior pyriform cortex destructions on protein intake in rats (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakao R, Ozaki E, Hasegawa M, Kondo A, Uezu K, Hirasaka K, Nikawa T, Kishi K
  • 雑誌名: Pled Invest 54(3-4) ページ: 255-260
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of osteoactivin protects skeletal muscle from severe degeneration caused by long-term denervation in mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Furochi H, Tamura S, Takeshima K, Hirasaka K, Nakao R, Kishi K, NikawaT
  • 雑誌名: J Med Invest 54(3-4) ページ: 248-254
  • NAID: 130004822546
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of single administration of Rokumi-gan (Tj-87) on serum amino acid concentration of 6 healthy Japanese male volunteers (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Nakao R, Hirasaka K, Kishi K, Nikawa T
  • 雑誌名: J Med Invest 54(1-2) ページ: 91-8
  • NAID: 110006215205
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of dietary oils on lymphocyte immunological activity in psychologically stressed mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Oarada M, Gonoi T, Tsuzuki T, Igarashi M, Hirasaka K, Nikawa T, Onishi Y, Toyotome T, Kamei K, Miyazawa T, Nakagawa K, Kashima M, Kurita N
  • 雑誌名: Biosci Biotechnol Biochem 71(1) ページ: 174-82
  • NAID: 10027510395
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct expression of mast cell tryptase and protease activated receptor-2 in synovia of rheumatoid arthritis and osteoarthritis (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakano S, Mishiro T, Takahara S, Yokoi H, Hamada D, Yukata K, Takata Y, Goto T, Egawa H, Yasuoka S, Furouchi H, Hirasaka K, Nikawa T, Yasui N
  • 雑誌名: Clin Rheumatol 26(8) ページ: 1284-92
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency of Cbl-b gene enhances infiltration and activation of macrophages in adipose tissue and causes peripheral insulin resistance in mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hirasaka K, et. al.
  • 雑誌名: Diabetes 56 ページ: 2511-2522
  • NAID: 120006324305
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct expression of mast cell tryptase and protease activated receptor-2 in synovia of rheumatoid arthritis and osteoarthritis (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakano S, et. al.
  • 雑誌名: Clin Rheumatol 26 ページ: 1284-1292
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of dietary oils on lymphocyte immunological activity in psychologi cally stressed mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Oarada M, et. al.
  • 雑誌名: Biosci Biotechnol Biochem 71 ページ: 174-182
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of single administration of Rokumi-gan (TJ-87) on serum amino acid concentration of 6 healthy Japanese male volunteers (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, et. al.
  • 雑誌名: J Med Invest 54 ページ: 91-98
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of osteoactivin protects skeletal muscle from severe dege neration caused by long-term denervation in mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Furochi H, et. al.
  • 雑誌名: J Med Invest 54 ページ: 248-254
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct effects of the lateral hypothalamus and anterior pyriform cortex destructions on protein intake in rats (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakao R, et. al.
  • 雑誌名: J Med Invest 54 ページ: 255-260
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteoactivin fragments produced by ectodomain shedding induce MMP-3 expression via ERK pathway in mouse NIH-3T3 fibroblasts (2007)
  • 著者名/発表者名: Furochi H, et. al.
  • 雑誌名: FEBS Lett 581 ページ: 5743-5750
  • 査読あり
• [学会発表] 微小重力環境下での筋萎縮に対するポリフェノールの阻害効果 (2008)
  • 著者名/発表者名: 平坂勝也、Dalia Hemdan、加川祥子、河野尚平、中尾玲子、原田晃子、奥村裕司、二川健
  • 学会等名: 第22回日本宇宙生物科学会
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2008-10-26
• [学会発表] Ubiquitin ligase, MuRF-1 regulates myosin heavy chain type Iia transcripts during muscle atrophy under microgravity conditions (2008)
  • 著者名/発表者名: Kagawa S, Hirasaka K, Kohno 5, Okumura Y, Nikawa T
  • 学会等名: 37th COSPAR Scientific Assembly
  • 発表場所: Canada, Montreal
  • 年月日: 2008-07-18
• [学会発表] Ubiquitin ligase, MuRF-1 regulates myosin heavy chain type IIa transcripts during muscle atrophy under microgravity conditions (2008)
  • 著者名/発表者名: Kagawa S, et.al.
  • 学会等名: 37th COSPAR Scientific Assembly
  • 発表場所: モントリオールCanada
  • 年月日: 2008-07-18
• [学会発表] 飽和脂肪酸によるCb1-bを介したマクロファージの活性化のメカニズム (2008)
  • 著者名/発表者名: 平坂勝也、加川祥子、河野尚平、中尾玲子、助野晃子、奥村裕司、二川健
  • 学会等名: 第62回日本栄養・食糧学会
  • 発表場所: 埼玉
  • 年月日: 2008-05-03
• [学会発表] Cbl-bを介したマクロファージ活性化制御機構 (2007)
  • 著者名/発表者名: 加川祥子、平坂勝也、河野尚平、藤倉由浮都、中尾玲子、二川健
  • 学会等名: 日本栄養・食糧学会中四国支部会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2007-11-17
• [学会発表] Deficiency of Cbl-b gene enhances infiltration and activation of macrophages in adipose tissue and causes peripheral insulin resistance in mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Shohei Kohno, Katsuya Hirasaka, Momoko Ogawa, Sachiko Kagawa, jumpei Goto, Ilarumi Furochi, Kazumi Ishidoh, Takeshi Nikawa
  • 学会等名: General Meeting of the International Proteolysis Society
  • 発表場所: Patras, Greece
  • 年月日: 2007-10-27
• [学会発表] Cb1-b欠損によるマクロファージの活性化とインスリン抵抗性 (2007)
  • 著者名/発表者名: 平坂勝也、河野尚平、阿部愛波、上西千晶、岸恭一、二川健
  • 学会等名: 第61回日本栄養・食糧学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2007-05-19
• [学会発表] Cbl-b欠損によるマクロファージの活性化とインスリン抵抗性 (2007)
  • 著者名/発表者名: 平坂勝也
  • 学会等名: 日本栄養・食糧学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2007-05-19
• [備考] 学会賞受賞をホームページで公開
  • URL: http://www.hosp.med.tokushima-u.ac.jp/university/servlet/index?&level=4&reference=0/10002/5/30010/20032