BRCA1関連遺伝子FA-J欠損による大規模ゲノム欠失の分子機構

• 研究課題/領域番号: 19790234
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 九州大学 (2008); 京都大学 (2007)
• 研究代表者: 北尾 洋之 九州大学, 医学研究院, 寄附講座教員 (30368617)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 3,780千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 480千円); 2008年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2007年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
• キーワード: ファンコニ貧血 / FANCJ / ゲノム不安定性 / 家族性乳癌 / BRCA1 / 家族性乳がん / BRCAI

研究概要

ファンコニ貧血(Fanconi Anemia, FA)はまれな小児遺伝性疾患で、骨髄不全、骨格異常、高発がん性が主な臨床症状である。平成17年、新たなFA原因遺伝子として同定されたFA-Jは、以前に家族性乳がん原因遺伝子BRCA1と会合するDNAヘリケースとして同定されたBACH1と同一であることが判明し、家族性乳がん発症とFA経路との関連が示唆された。申請者は、ニワトリDT40細胞FA-J破壊株を解析していたところ、免疫グロブリン重鎖(Immunoglobulin Heavy chain ; IgH)遺伝子座可変領域のVDJ組換えを完了した転写活性アリルが特異的に高頻度で染色体上から欠失を起こすことを見出し、平成19年度より本助成金を受け研究を開始した。平成19年度は、まずFA-J破壊株で見られるIgH遺伝子座欠失がIgH遺伝子座領域とその周辺に限局したものであることをFISH法などで明らかにした。平成20年に入り、FA-JにDNA上のG quadruplexという2次構造を解消する活性があることが報告された。IgH遺伝子座はG quadruplexを作りやすい配列を多く含んでおり、FA-J欠損のためうまく解消されずに残ったゲノム上の2次構造により上記表現型が現れると予想された。実際、FA-J欠損細胞は、G quadruplexを安定化する化合物TMPyP4に対して感受性を示した。FA-JとG quadruplexとの関連があることを支持する結果と考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] ファンコニ貧血とDNA損傷応答ネットワーク (2009)
  • 著者名/発表者名: 松下暢子、北尾洋之、石合正道、高田穣
  • 雑誌名: 蛋白質核酸酵素 54 ページ: 580-585
  • 査読あり
• [雑誌論文] ファンコニ貧血とゲノム不安定性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 北尾洋之、藤中良彦、久保信英、中ノ子智徳、吉永敬士、徳永えり子、佐伯浩司、遠藤和也、森田勝、掛地吉弘、前原喜彦
  • 雑誌名: 福岡医学雑誌 99 ページ: 115-122
  • NAID: 120000981513
  • 査読あり
• [雑誌論文] FANCI phosphorylation functions as a molecular switch to turn on the Fanconi anemia pathway (2008)
  • 著者名/発表者名: Ishiai M, Kitao H, Smogorzewska A, Tomida J, Kinomura A, Uchida E, SaberiA, Kinoshita E, Kinoshita-Kikuta E, Koike T, Tashiro S, Elledge SJ, Takata M
  • 雑誌名: Nature Structural and Molecular Biology 15 ページ: 1138-1146
  • 査読あり
• [雑誌論文] ファンコニ貧血とゲノム不安定 (2008)
  • 著者名/発表者名: 北尾洋之、藤中良彦、久保信英、中ノ子智徳、吉永士、徳永えり子、佐伯浩司、遠藤和也、森田勝、掛地吉弘、前原喜彦
  • 雑誌名: 福岡医学雑誌 99 ページ: 115-122
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of histone H4 acetylation by transcription factor E2A in Ig gene conversion (2008)
  • 著者名/発表者名: Kitao H, Kimura M, Yamamoto K, Seo H, Namikoshi K, Agata Y, Ohta K, Takata M
  • 雑誌名: International Immunology 20 ページ: 277-284
• [雑誌論文] Activation of downstream epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling provides gefitinib-resistance in cells carrying EGFR muation (2008)
  • 著者名/発表者名: Uchida A, Hirano S, Kitao H, Ogino A, Rai K, Toyooka S, Takigawa N, Tabata M, Takata M, Kiura K, Tanimoto M
  • 雑誌名: Cancer Science 98 ページ: 357-363
  • 査読あり
• [雑誌論文] FANCI phosphorylation functions as a molecular switch to turn on the Fanconi anemia pathway (2008)
  • 著者名/発表者名: Ishiai M, Kitao H, Smogorzewska A, Tomida J, Kinomura A, Uchida E, Saberi A, Kinoshita E, Kinoshita Kikuta E, Koike T, Tashiro S, Elledge SJ, Takata M
  • 雑誌名: Nature Structural and Molecular Biology 15 ページ: 1138-1146
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of histone H4 acetylation by transcription factor E2A in immunoglobulin gene conversion. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kitao, H., Kimura, M., Yamamoto, K., Seo, H., Namikoshi, K., Agata, Y., Ohta, K., and Takata, M.
  • 雑誌名: International Immunology 20 ページ: 277-284
  • 査読あり
• [雑誌論文] A requirement of FancL and FancD2 monoubiquitination in DNA repair (2007)
  • 著者名/発表者名: Seki S, Ohzeki M, Uchida A, Hirano S, Matsushita N, Kitao H, Oda T, Yamashita T, Kashihara N, Tsubahara A, Takata M, Ishiai M
  • 雑誌名: Genes to Cells 12 ページ: 299-310
  • 査読あり
• [雑誌論文] Emergence of epidermal growth factor receptor T790M mutation during chronic exposure to gefitinib in a non small cell lung cancer cell line (2007)
  • 著者名/発表者名: Ogino A, Kitao H, Hirano S, Uchida A, Ishiai M, Kozuki T, Takigawa N, Takata M, Kiura K, Tanimoto M.
  • 雑誌名: Cancer Research 67 ページ: 7807-7814
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fanconi Anemia : genetic analysis of a human disease using chicken system (2007)
  • 著者名/発表者名: Takata M, Kitao H, Ishiai M
  • 雑誌名: Cytogenetic and Genome Research 117 ページ: 346-351
  • 査読あり
• [雑誌論文] ファンコニ貧血の分子機構 (2007)
  • 著者名/発表者名: 北尾洋之、高田穣
  • 雑誌名: 最新医学 62 ページ: 112-117
  • NAID: 40015288565
  • 査読あり
• [雑誌論文] Emergence of epidermal growth factor receptor T790M mutation during chronicexposure to gefitinib in a non small cell lung cancer cell line. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ogino, A., Kitao, H., Hirano, S., Uchida, A., Ishiai, M., Kozuki, T., Takigawa, N., Takata, M., Kiura, K., and Tanimoto, M.
  • 雑誌名: Cancer Research 67 ページ: 7807-7814
  • 査読あり
• [学会発表] Genomic instability phenotypes induced by loss of FancJ/Brip1 function (2009)
  • 著者名/発表者名: Kitao H, Nanda I, Kakeji Y, Maehara Y, Takata M
  • 学会等名: American Association for Cancer Research 100th Annual Meeting
  • 発表場所: Colorado Convention Center, Denver,CO
  • 年月日: 2009-04-19
• [学会発表] ユビキチン化とリン酸化によるファンコニ貧血経路の制御機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 石合正道、北尾洋之、高田穣
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2008-10-29
• [学会発表] FancJ/Brip1ヘリカーゼ欠損により生じるゲノム不安定性表現型 (2008)
  • 著者名/発表者名: 北尾洋之、Indrajit Nanda、木野村愛子、山添光芳、Michael Schmid、武田俊一、吉永敬士、前原喜彦、高田穣
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2008-10-28
• [学会発表] BRCmotif-RPA融合蛋白はBRCA2欠損細胞の相同組換え修復異常を相補する (2008)
  • 著者名/発表者名: 佐伯浩司、北尾洋之、江見泰徳、森田勝、掛地吉弘、前原喜彦、Maria Jasin
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2008-10-28
• [学会発表] FancJ/Brip1ヘリカーゼ欠損により生じるゲノム不安定性症候群 (2008)
  • 著者名/発表者名: 北尾洋之
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2008-10-28
• [学会発表] Takata M. Frequent loss of the Immunoglobulin heavy chain gene occurs in FANCJ-deficient DT40 cell line (2008)
  • 著者名/発表者名: Kitao H, Nanda I, Kinomura A, Schmid M, Takata M
  • 学会等名: Ataxia-Telangiectasia Workshop 2008
  • 発表場所: 大津プリンスホテル
  • 年月日: 2008-04-25
• [学会発表] Frequent loss of the Immunoglobulin Heavy Chain Gene Occurs in FANCJ-deficient DT40 cell line (2007)
  • 著者名/発表者名: Kitao H, Nanda I, Kinomura A, Schmid M, Takata M
  • 学会等名: 19th Annual Fanconi Anemia Research Fund Scientific Symposium
  • 発表場所: The Westin Michigan Avenue, Chicago, IL.
  • 年月日: 2007-10-10
• [学会発表] Role of FANCI protein and its pathway function (2007)
  • 著者名/発表者名: Takata M, Kitao H, Kinomura A, Smogorzewska A, Elledge SJ, Ishiai M
  • 学会等名: 19th Annual Fanconi Anemia Research
  • 発表場所: The Westin Michigan Avenue, Chicago, IL.
  • 年月日: 2007-10-10
• [学会発表] Frequent loss of the immunoglobulin heavy chain geneoccurs in FANCJ-deficient DT40 cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kitao
  • 学会等名: 19th Annual Fanconi Anemia Research Fund Scientific Symposium
  • 発表場所: Chicago, MI
  • 年月日: 2007-10-10
• [学会発表] FancJ/BRIP1 helicasedeficient cells display huge loss of rearranged IgH locus (2007)
  • 著者名/発表者名: Kitao H, Kinomura A, Kimura M, Ishiai M, Takata M
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2007-10-05
• [学会発表] Emergence of EGFR T790M mutation during chronic exposure to gefitinib in a non-small cell lung cancer cell line (2007)
  • 著者名/発表者名: Ogino A, Kitao H, Uchida A, Ishiai M, Takigawa N, Takata M, Kiura K, Tanimoto M
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2007-10-05
• [学会発表] Regulation of DNA crosslink repair through monoubiquitination mediated by the Fanconi anemia core complex (2007)
  • 著者名/発表者名: Takata M, Kitao H, Kinomura A, Ishiai M
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2007-10-03
• [備考]
  • URL: http://www.kyudai2geka.com/contents/group/page11.html
• [備考]
  • URL: http://www.kyudai2geka.com/contents/group/page11.htm1