プロテオミクス解析によるスタチンの多面的作用の分子機序の解明

• 研究課題/領域番号: 19790389
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 塩田 正之 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 助教 (30381990)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 570千円); 2008年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2007年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
• キーワード: ファーマコゲノミックス / スタチン / 多面的作用 / プロテオミクス / 血管内皮 / Akt / インタラクトーム

研究概要

スタチンには心血管保護作用が知られているが、その分子機序は不明である。そこでスタチンによって活性化されるAktのインタラクトーム解析を行い、機序の解明を目的とした。血管内皮細胞をスタチンで処理し、アフィニティー精製を行うことでインタラクトーム解析を試みた。結果、22種類のタンパク質を同定した。そのうちHsp70ファミリー分子についてさらに詳細な実験を進めた。スタチンが誘導する内皮機能の亢進をHsp70阻害剤は有意に抑制した。以上より、Hsp70 はAktの活性制御に関与しスタチンによる心血管保護効果に寄与していることが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Pharmacogenomics of Cardiovascular Pharmacology:Molecular Network Analysis in Pleiotropic Effects of Statin?-an Experimental Elucidation of the Pharmacologic Action From Protein-Protein Interaction Analysis (2008)
  • 著者名/発表者名: Shiota, M., Kusakabe, H., Hikita, Y., Nakao, T., Izumi, Y., and Iwao, H.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 107 ページ: 15-19
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pravastatin induces rat aortic endothelial cell proliferation and migration via activation of PI3K/Akt/mTOR/p70 S6 kinase signaling (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakao, T., Shiota, M., Tatemoto, Y., Izumi, Y., and Iwao, H.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 105 ページ: 334-341
  • NAID: 10024317024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacogenomics of Cardiovascular Pharmacology:Molecular Network Analysis in Pleiotropic Effects of Statin-an Experimenta 1 Elucidation of the Pharmacologic Action From Protein-Protein Interaction Analysis (2008)
  • 著者名/発表者名: Shiota, M., Kusakabe, H., Hikita, Y., Nakao, T., Izumi, Y., and Iwao, H
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 107 ページ: 15-19
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-10 gene transfer to peritoneal mesothelial cells suppresses pperitoneal dissemination of gastric cancer cells due to a persistently high concentration in the peritoneal cavity (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, F, Tominaga, K., Shiota, M., Ochi, M., Kuwamura, H., Tanigawa, T., Watanabe, T., Fujiwara, Y., Oshitani, N., Higuchi, K., Iwao, H., and Arakawa, T.
  • 雑誌名: Cancer Gene Ther 15 ページ: 51-59
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein phosphatase 4 catalytic subunit regulates Cdk1 activity and microtubule organization via NDEL1 dephosphorylation (2008)
  • 著者名/発表者名: Toyo-oka, K, Mori, D., Yano, Y., Shiota, M., Iwao, H., Goto, H., Inagaki, M., Hiraiwa, N., Muramatsu, M., Wynshaw-Boris, A., Yoshiki, A., and Hirotsune, S.
  • 雑誌名: J Cell Biol 180 ページ: 1133-1147
  • 査読あり
• [雑誌論文] Growth inhibition of colon cancer cells by transfection of dominant-negative apoptosis signal-regulating kinase-1 (2007)
  • 著者名/発表者名: Kuwamura, H., Tominaga, K., Shiota, M., Ashida, R., Nakao, T., Sasaki, E., Watanabe, T., Fuiiwara, Y., Oshitani, N., Higuchi, K., Ichijo, H., Arakawa, T., and Iwao, H.
  • 雑誌名: Oncol Rep 17 ページ: 781-786
  • 査読あり
• [学会発表] Hsc70は血管内皮細胞におけるAktシグナル制御に必須である (2009)
  • 著者名/発表者名: 塩田正之、泉康雄、中尾隆文、岩尾洋
  • 学会等名: 第82回薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-03-16
• [学会発表] 内皮機能におけるHeat shock cognate protein 70(Hsc70)の役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 塩田正之、泉康雄、中尾隆文、岩尾洋
  • 学会等名: 第38回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2009-02-06
• [学会発表] 内皮機能におけるHeat shock cognate protein70 (Hsc70)の役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 塩田正之、泉康雄、中尾隆文、岩尾洋
  • 学会等名: 第38回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2009-02-06
• [学会発表] Hsc70(Hsp70ファミリー)の内皮機能における役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 塩田正之、泉康雄、中尾隆文、岩尾洋
  • 学会等名: 第18回日本循環薬理学会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2008-11-21
• [学会発表] スタチンの多面的作用発現の分子機序の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 塩田正之、日下部裕美、疋田優子、中尾隆文、泉康雄、岩尾洋
  • 学会等名: 第112回薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2008-11-16
• [学会発表] プラバスタチンによる内皮細胞遊走とその機序の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 塩田正之、泉康雄、川本由貴子、中尾隆文、岩尾洋
  • 学会等名: 第114回薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-11-14
• [学会発表] Hsp70 plays a critical role in angiogenesis (2008)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Iwao, Hiromi Kusakabe, Masayuki Shiota, Takafumi Nakao,Yasukatsu Izumi
  • 学会等名: ISH
  • 発表場所: ベルリン
  • 年月日: 2008-06-16
• [学会発表] Hsp70 plays a critical role in angiogenesis (2008)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Iwao, Hiromi Kusakabe, Masayuki Shiota, Takafumi Nakao, Yasukatsu Izumi
  • 学会等名: ISH2008(国際高血圧学会)
  • 発表場所: ベルリン
  • 年月日: 2008-06-16
• [学会発表] FGF-2はプラバスタチンが誘導する血管新生に関与する (2008)
  • 著者名/発表者名: 疋田優子、塩田正之、日下部裕美、泉康雄、中尾隆文、三浦克之、岩尾洋
  • 学会等名: 第81回薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-19
• [学会発表] Hsp70はAktの活性を制御し、血管新生に関与する (2008)
  • 著者名/発表者名: 日下部裕美、塩田正之、疋田優子、泉康雄、中尾隆文、三浦克之、岩尾洋
  • 学会等名: 第81回薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-19
• [学会発表] FGF-2はプラハスタテンが誘導する血管新生に関与する (2008)
  • 著者名/発表者名: 疋田 優子、 塩田 正之、 日下部 裕美、 泉 康雄、 中尾 隆文、 三浦 克之、 岩尾 洋
  • 学会等名: 第81回薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-19
• [学会発表] Menage-a-trois1は心筋代謝機能の維持に重要である (2008)
  • 著者名/発表者名: 泉 康雄、 佐野 元明、 塩田 正之、 中尾 隆文、 岩尾 洋
  • 学会等名: 第37回心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2008-02-02
• [学会発表] Menage-a-trois1は心筋の代謝機能保持に不可欠である (2007)
  • 著者名/発表者名: 泉 康雄、 塩田 正之、 中尾 隆文、 岩尾 洋
  • 学会等名: 第17回循環薬理学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2007-11-30
• [学会発表] スタテンの多面的作用発現の分子機序の解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 塩田 正之、 田下部 裕美、 疋田 優子、 中尾 隆文、 泉 康雄、 岩尾 洋
  • 学会等名: 第112回薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2007-11-16
• [学会発表] プラバスタチン依存的FGF-2発現は血管新生に関与する (2007)
  • 著者名/発表者名: 疋田優子、塩田正之、日下部裕美、泉康雄、岩尾洋
  • 学会等名: 第30回日本高血圧学会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2007-10-25
• [学会発表] HSP70はスタチンによるAktの活性化を制御し、血管内皮細胞遊走および脈管形成に関与する (2007)
  • 著者名/発表者名: 日下部裕美、塩田正之、疋田優子、泉康雄、岩尾洋
  • 学会等名: 第30回日本高血圧学会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2007-10-25
• [学会発表] 心臓特異的なMAT1遺伝子欠失マウスは劇的な心不全を引き起こす (2007)
  • 著者名/発表者名: 泉 康雄、 塩田 正之、 三浦 克之、 岩尾洋
  • 学会等名: 第30回日本高血圧学会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2007-10-25
• [学会発表] HSP70はスタテンによるAktの活性化を制御し、血官内皮則胞遊走および脈管形成に関与する (2007)
  • 著者名/発表者名: 日下部 裕美、 塩田 正之、 疋田 優子、 泉 康雄、 岩尾 洋
  • 学会等名: 第30回日本高血圧学会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2007-10-25
• [学会発表] プラハスタテン依存的FGF-2発現は血管新生に関与する (2007)
  • 著者名/発表者名: 疋田 優子、 塩田 正之、 日下部 裕美、 泉 康雄、 岩尾 洋
  • 学会等名: 第30回日本高血圧学会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2007-10-25
• [学会発表] プラバスタチンはラット大動脈血管内皮細胞においてFGF-2の産生を増加させる (2007)
  • 著者名/発表者名: 疋田優子、塩田正之、日下部裕美、泉康雄、中尾隆文、岩尾洋
  • 学会等名: 第111回薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2007-06-15
• [学会発表] プラハスタテンはラット大動脈血管内皮細胞においてFGF-2の産生を増加させる (2007)
  • 著者名/発表者名: 疋田 優子、 塩田 正之、 日下部 裕美、 泉 康雄、 中尾 隆文、 岩尾 洋
  • 学会等名: 第111回薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2007-06-15