破骨細胞の自己管理システムと新規化合物による分化制御の分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19790637
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 埼玉医科大学
• 研究代表者: 松本 征仁 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (90321819)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 3,660千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 360千円); 2008年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2007年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
• キーワード: 破骨細胞 / 転写因子 / 分化 / p38MAPキナーゼ / 骨吸収 / NFATc1 / 活性酵素 / 5-S-GAD / pax6 / 活性酸素

研究概要

破骨細胞は骨吸収によりカルシウムなどのミネラル成分の動員を行い、合目的かつ系統的に骨合成とのバランスを厳密に調節することにより骨代謝の恒常性を維持している。研究代表者はこれまで骨吸収に必須の破骨細胞マーカーであるカテプシンK遺伝子の発現がp38MAPキナーゼによる転写因子NFATc1を介した多段階制御とその破骨細胞分化の特異性決定機構を明らかにした。本研究では新規薬剤5-S-GADが破骨細胞分化誘導因子RANKLを介したp38MAPキナーゼ上流の活性酸素を誘導するNADPHファミリー,Nox1を標的として破骨細胞の分化を阻害するのみならず、選択的にNoxファミリーを抑制し骨吸収を調節することを見出した。さらに代表者は転写因子Pax6の過剰発現によりTRAP遺伝子の発現ならびに破骨細胞分化が抑制されること、転写制御因子Stat3結合因子PIAS3発現トランスジェニックマウスが大理石骨病を発症する原因としてPIAS3が転写因子MITFと結合して転写活性能が阻害された結果c-fos,NFATc1の発現が抑制されることが明らかとなった。以上より、破骨細胞内転写制御因子であるPax6やPIAS3は過剰な骨破壊が起こらないよう自身の細胞を監視し破骨細胞の自己管理システムに寄与し正常な骨代謝の平衡状態を調節していることが強く示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] PIAS3 negatively regulates the RANKL -mediated osteoclastogenesis directly in osteoclast precursors and indirectly via osteoblasts. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hikata, T., Takaishi, H., Takito, J., Furukawa, M., Uchikawa, S., Kimura, T., Okada, Y, Matsumoto, M., et al.
  • 雑誌名: Blood 113 ページ: 2202-2212
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytokine-dependent modification of IL-12p70 and IL-23 balance in dendritic cells by ligand activation of V{alpha}24 invariant NKT cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Uemura, Y., Liu, T.Y., Narita, Y.,Suzuki, M., Nakatsuka, R., Araki, TMatsumoto,M.,Iwai,L.K.,Hirasawa, N.,Matsuoka, Y., Murakami, M., Kimura,T., Hase, M., Kohno, H., Sasaki, Y.,Ichihara, Y., Ichihara, O., Kikuchi,H., Sakamoto, Y., Jiao, S.C., Senju,S., Sonoda,Y.
  • 雑誌名: J. Immunol. 183 ページ: 201-208
  • 査読あり
• [雑誌論文] 個体レベルにおけるp38 MAPKの神経再生への関与 (2009)
  • 著者名/発表者名: 加藤直樹, 松本征仁, 緒方正人, 禾泰壽, 織田弘美
  • 雑誌名: 末梢神経 20 ページ: 174-175
  • NAID: 10027267954
• [雑誌論文] PIAS3 negatively regulates the RANKL-mediated osteoclastogenesis directly in osteoclast precursors and indirectly via osteoblasts (2009)
  • 著者名/発表者名: Hikata, T
  • 雑誌名: Blood 113 ページ: 2202-2212
  • 査読あり
• [雑誌論文] 遺伝子組み換えマウスを用いたp38 MAPKの神経再生制御機構に関する新たな知見 (2008)
  • 著者名/発表者名: 加藤直樹, 松本征仁, 緒方正人, 関川三四子, 禾泰壽, 織田弘美
  • 雑誌名: 末梢神経 19 ページ: 398-398
  • NAID: 10025625685
• [学会発表] 変異型p39ノックインマウスを用いた骨代謝におけるp38MAPKの関与 (2008)
  • 著者名/発表者名: 加藤直樹
  • 学会等名: 第26回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2008-10-30
• [学会発表] 変異型p38ノックインマウスを用いた骨代謝におけるp38MAPKの関与 (2008)
  • 著者名/発表者名: 加藤直樹, 緒方正人, 禾泰壽, 織田弘美, 松本征仁
  • 学会等名: 第26回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 遺伝子組み換えマウスを用いたp38MAPKの神経再生制御機構に関する新たな知見 (2008)
  • 著者名/発表者名: 加藤直樹, 松本征仁, 緒方正人, 禾泰壽, 織田弘美
  • 学会等名: 第19回日本末梢神経学会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 新規破骨細胞分化阻害剤5-s-GADの作用機序 (2007)
  • 著者名/発表者名: 松本征仁
  • 学会等名: 第25回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2007-07-20
• [学会発表] 新規破骨細胞分化阻害剤5-s-GADの作用機序 (2007)
  • 著者名/発表者名: 甲川昌和, 秋山伸子, 和田誠基, 住本英樹, 禾泰壽, 辻本雅文, 松本征仁
  • 学会等名: 第25回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] PIAS3はRANKL刺激による破骨細胞形成を抑制する (2007)
  • 著者名/発表者名: 日方智宏、高石官成、松本征仁、高柳広、浅原弘嗣、戸山芳昭
  • 学会等名: 第25回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 新規薬剤5-S-GADの破骨細胞に対する骨吸収抑制機構 (2007)
  • 著者名/発表者名: 加藤直樹, 甲川昌和, 秋山伸子, 和田誠基, 辻本雅文, 織田弘美, 禾泰壽, 松本征仁
  • 学会等名: 第25回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 新規薬剤5-S-GADは破骨細胞の骨吸収を抑制する (2007)
  • 著者名/発表者名: 加藤直樹, 甲川昌和, 秋山伸子, 和田誠基, 辻本雅文, 禾泰壽, 織田弘美, 松本征仁
  • 学会等名: 第22回日本整形外科学会学術集会
• [学会発表] 新規薬剤による破骨細胞の分化の制御 (2007)
  • 著者名/発表者名: 甲川昌和, 加藤直樹, 秋山伸子, 和田誠基, 辻本雅文, 禾泰壽, 松本征仁
  • 学会等名: 第22回日本整形外科学会学術集会