多発性骨髄腫におけるレナリドマイド耐性の機序解析とそれに基づく新規併用療法の開発

• 研究課題/領域番号: 19790673
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 安井 寛 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (40448593)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 3,780千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 480千円); 2008年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2007年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
• キーワード: 血液内科学 / 多発性骨髄腫 / サリドマイド誘導体 / lenalidomide / 薬剤耐性 / アポトーシス / 遺伝子発現プロファイル / エピジェネティック / トランスレーショナルリサーチ

研究概要

多発性骨髄腫におけるレナリドマイド耐性の機序解析を行うため、レナリドマイド感受性骨髄腫細胞株から、レナリドマイド抵抗性の細胞株を樹立した。これら細胞株間の遺伝子発現の相違をDNAアレイにより解析し、レナリドマイドによる抗骨髄腫効果とレナリドマイド抵抗性の機序とを検討した。これらの機序解析は、レナリドマイド抵抗性を克服する新規併用療法を開発するにあたり、有用な情報となると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Genomic screening for genes silenced by DNA methylation revealed an association between RASD1 inactivation and dexamethasone resistance in multiple myeloma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nojima M, Maruyama R, Yasui H, Suzuki H, Maruyama Y, Tarasawa I, Sasaki Y, Asaoku H, Sakai H, Hayashi T, Mori M, Imai K, Tokino T, Ishida T, Toyota M, Shinomura Y
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 15(13) ページ: 4356-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] SNX-2112, a selective hsp90 inhibitor, potently inhibits tumor cell growth, angiogenesis, and osteoclastogenesis in multiple myeloma and other hematological tumors by abrogating signaling via Akt and ERK. (2009)
  • 著者名/発表者名: Okawa Y, Hideshima T, Steed P, Vallet S, Hall S, Huang K, Rice J, Barabasz A, Foley B, Ikeda H, Raje N, Kiziltepe T, Yasui H, Enatsu S, Anderson KC
  • 雑誌名: Blood 113(4 ページ: 846-55
  • 査読あり
• [雑誌論文] The monoclonal antibody nBT062 conjugated to cytotoxic maytansinoids has selective cytotoxicity against CD138-positive multiple myeloma cells in vitro and in vivo. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ikeda H, Hideshima T, Fulciniti M, Lutz RJ, Yasui H, Okawa Y, Kiziltepe T, Vallet S, Pozzi S, Santo L, Perrone G, Tai YT, Cirstea D, Raje NS, Uherek C, Dalken B, Aigner S, Osterroth F, Munshi N, Richardson P, Anderson KC
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 15(12) ページ: 4028-37
  • 査読あり
• [雑誌論文] SNX-2112, a selective hsp90 inhibitor, potently inhibits tumor cell growth, angiogenesis, and osteoclastogenesis in multiple myeloma and other hematological tumors by abrogating signaling via Akt and ERK (2009)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Okawa, et.al.
  • 雑誌名: Blood 113 ページ: 846-55
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genomic screening for genes silenced by DNA methylation revealed an association between RASD1 inactivation and dexamethasone resistance in multiple myeloma (2009)
  • 著者名/発表者名: Masanori Nojima, et.al.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel molecular -targeted therapeutics for the treatment of cancer. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yasui H, Imai K
  • 雑誌名: Anticancer Agents Med Chem 8(5) ページ: 470-80
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fatty acid synthase is a novel therapeutic target in multiple myeloma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Okawa Y, Hideshima T, Ikeda H, Raje N, Vallet S, Kiziltepe T, Yasui H, Enatsu S, Pozzi S, Breitkreutz I, Cirstea D, Santo L, Richardson P, Anderson KC
  • 雑誌名: Br J Haematol 141(5) ページ: 659-71
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fatty acid synthase is a novel therapeutic target in multiple myeloma (2008)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Okawa, et.al.
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 141 ページ: 659-71
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel molecular-targeted therapeutics for the treatment of cancer (2008)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yasui, et al.
  • 雑誌名: Anti-cancer Agents in Medicinal Chemistry 8 ページ: 470-80
  • 査読あり
• [雑誌論文] Up-regulation of c-Jun inhibits proliferation and induces apoptosis via caspase-triggered c-Abl cleavage in human multiple myeloma. (2007)
  • 著者名/発表者名: Podar K, Raab MS, Tonon G, Sattler M, Barila D, Zhang J, Tai YT, Yasui H, Raje N, Depinho RA, Hideshima T, Chauhan D, Anderson KC
  • 雑誌名: Cancer Res 67(4) ページ: 1680-1688
  • 査読あり
• [雑誌論文] JS-K, a GST-activated nitric oxide generator, induces DNA double strand breaks, activates DNA damage response pathways, and induces apoptosis in vitro and in vivo in human multiple myeloma cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kiziltepe T, Hideshima T, Ishitsuka K, Ocio EM, Raje N, Catley L, Li CQ, Trudel LJ, Yasui H, Vallet S, Kutok JL, Chauhan D, Mitsiades CS, Saavedra JE, Wogan GN, Keefer LK, Shami PJ, Anderson KC
  • 雑誌名: Blood 110(2) ページ: 709-18
  • 査読あり
• [雑誌論文] KC, Carrasco DR. Targeting the {beta}-catenin/TCF transcriptional complex in the treatment of multiple myeloma. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sukhdeo K, Mani M, Zhang Y, Dutta J, Yasui H, Rooney MD, Carrasco DE, Zheng M, He H, Tai YT, Mitsiades C, Anderson KC, Carrasco DR
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 104(18) ページ: 7516-7521
  • 査読あり
• [雑誌論文] 5-Azacytidine, a DNA methyltransferase inhibitor, induces ATR-mediated DNA double-strand break responses, apoptosis, and synergistic cytotoxicity with doxorubicin and bortezomib against multiple myeloma cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kiziltepe T, Hideshima T, Catley L, Raje N, Yasui H, Shiraishi N, Okawa Y, Ikeda H, Vallet S, Pozzi S, Ishitsuka K, Ocio EM, Chauhan D, Anderson KC
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 6(6) ページ: 1718-27
  • 査読あり
• [雑誌論文] MLN3897, a novel CCR1 inhibitor, impairs osteoclastogenesis and inhibits the interaction of multiple myeloma cells and osteoclasts. (2007)
  • 著者名/発表者名: Vallet S, Raje N, Ishitsuka K, Hideshima T, Podar K, Chhetri S, Pozzi S, Breitkreutz I, Kiziltepe T, Yasui H, Ocio EM, Shiraishi N, Jin J, Okawa Y, Ikeda H, Mukherjee S, Vaghela N, Cirstea D, Ladetto M, Boccadoro M, Anderson KC
  • 雑誌名: Blood 110(10) ページ: 3744-52
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Akt induces significant downregulation of survivin and cytotoxicity in human multiple myeloma cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hideshima T, Catley L, Raje N, Chauhan D, Podar K, Mitsiades C, Tai YT, Vallet S, Kiziltepe T, Ocio E, Ikeda H, Okawa Y, Hideshima H, Munshi NC, Yasui H, Richardson PG, Anderson KC
  • 雑誌名: Br J Haematol 138(6) ページ: 783-91
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biological pathways and in vivo antitumor activity induced by Atiprimod in myeloma. (2007)
  • 著者名/発表者名: Neri P, Tassone P, Shammas M, Yasui H, Schipani E, Batchu RB, Blotta S, Prabhala R, Catley L, Hamasaki M, Hideshima T, Chauhan D, Jacob GS, Picker D, Venuta S, Anderson KC, Munshi NC
  • 雑誌名: Leukemia 21(12) ページ: 2519-2526
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Akt induces significant downregulation of survivin and cytotoxicity in human multiple myeloma calls (2007)
  • 著者名/発表者名: Teru Hideshima
  • 雑誌名: British Joumal of Haematology 138 ページ: 783-791
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting the {beta}-catenin/TCF transcriptional complex in treatment of multiple myeloma (2007)
  • 著者名/発表者名: Kumat Sukhdeo
  • 雑誌名: Teh Proceedings of the National Academy of Sciences 104 ページ: 7516-7521
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biological pathways and in wivo antitumor activity induced by Atiprimod in myelona (2007)
  • 著者名/発表者名: Paola Neri
  • 雑誌名: Leukemia 21 ページ: 2519-2526
  • 査読あり
• [雑誌論文] JS-K,a GST-activated nitric oxide generator,induces DNA double strand breaks,activates DNA damage response pathways,and induces apoptosis in vitro and in vivo in human multiple myeloma cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanyel Kiziltepe
  • 雑誌名: Blood 110 ページ: 709-718
  • 査読あり
• [雑誌論文] MLN3897,a novel CCR1 inhibitor,impairs osteoclastogenesis and inhibits the interaction of multiple myelona cells and osteoclasts (2007)
  • 著者名/発表者名: Sonia Vallet
  • 雑誌名: Blood 110 ページ: 3744-3752
  • 査読あり
• [雑誌論文] Up-regulation of c-Jun inhibits proliferation and induces apoptosis via caspase-triggered-triggered c-Abl cleavage in human multiple myeloma (2007)
  • 著者名/発表者名: Klaus Podar
  • 雑誌名: Cancer Research 67 ページ: 1680-168
  • 査読あり
• [雑誌論文] 5-Azacytidine, a DNA methyltransferase inhibitor, induces ATR-mediated DNA double-strand break responses, apoptosis, and synergistic cytotoxi city with doxorubicin and bortezomib against multiple myeloma cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanyel Kiziltepe
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapy 6 ページ: 1718-1727
  • 査読あり
• [雑誌論文] がん会子標的治療の発展-抗体医薬を中心に- (2007)
  • 著者名/発表者名: 安井 寛
  • 雑誌名: Focus on Oncology 7 ページ: 14-15
• [学会発表] 多発性骨髄腫における新規メチル化標的遺伝子RASD1とデキサメサゾン感受性の検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 安井寛, ら
  • 学会等名: 第33回日本骨髄腫研究会総会
  • 発表場所: 広島市
  • 年月日: 2008-11-15
• [学会発表] 多発性骨髄腫におけるDNA異常メチル化の網羅的解析と、新規メチル化標的遺伝子 (2008)
  • 著者名/発表者名: 安井寛, ら
  • 学会等名: 第70回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2008-10-11
• [学会発表] 多発性骨髄腫におけるDNA異常メチル化の網羅的解析と、新規メチル化標的遺伝子RASD1. (2008)
  • 著者名/発表者名: 安井寛
  • 学会等名: 第70回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-10-10
• [学会発表] The monoclonal antibody nBT062 conjugated to cytotoxic maytansinoids has potent and selective cytotoxicity against CD138 positive multiple myeloma cells in vitro and in vivo (2008)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Ikeda, et.al.
  • 学会等名: 50th American Society of Hematology Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco, USA
• [学会発表] 多発性骨髄種における細胞死抵抗牲とDNAメチル化の役割 (2007)
  • 著者名/発表者名: 安井 寛
  • 学会等名: 第32回日本骨髄腫研究会絵会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-11-11
• [学会発表] 多発性骨髄腫における細胞死抵抗性とDNAメチル化の役割 (2007)
  • 著者名/発表者名: 安井寛
  • 学会等名: 第32回日本骨髄腫研究会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-11-10
• [学会発表] Genomic screening for genes silenced by DNA methylation in multiple myeloma. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yasui H.
  • 学会等名: 35th Congress of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine
  • 発表場所: Czech Republic
  • 年月日: 2007-09-15
• [学会発表] Genomic screening for genes silenced by DNA methylation in multiple myeloma (2007)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yasui
  • 学会等名: 35th Congress of the International Society for Oncodev-elopmental Biology and Medicine
  • 発表場所: Prague, Czech Republic
  • 年月日: 2007-09-15
• [備考]
  • URL: http://jglobal.jst.go.jp/detail.php?JGLOBAL_ID=200901022350771168&t=1&d=1&q=1000307656