腫瘍壊死因子切断機構および関節リウマチにおけるその病的意義の解明

• 研究課題/領域番号: 19791052
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター)
• 研究代表者: 疋田 温彦 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター), 病態総合研究部, 特別研究員 (60443397)
• 連携研究者: 福井 尚志 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター), 病態総合研究部, 研究部長 (10251258) ; 田中 信帆 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター), 病態総合研究部, 研究員 (60530920) ; 山根 昌治 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター), 病態総合研究部, 特別研究員 (40419148) ; 池田 泰子 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター), 病態総合研究部, 研究員 ; 古川 宏 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター), リウマチ性疾患研究部, 研究員 (00372293) ; 當間 重人 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター), リウマチ性疾患研究部, 研究部長 (50207528) ; 鈴木 隆二 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター), 診断・治療研究室, 室長 (70373470) ; 三富 弘之 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター), 検査科(病理), 課長 (90181940)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 570千円); 2008年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2007年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
• キーワード: 腫瘍壊死因子 / 切断酵素 / 関節リウマチ / 変形性関節症 / 腫瘍破死因子

研究概要

腫瘍壊死因子(tumor necrosis factor-α、TNF-α)の切断に関与するタンパク分解酵素のスクリーニングを行い、従来報告されているADAM17以外にADAM9、ADAM10、ADAM19がこの因子の切断能を持つことを明らかにした。さらに種々の株化細胞、一次培養細胞における検討から、これらの酵素のうちADAM10とADAM17が実際にTNF-αの切断に関与しうること、この2つの酵素のTNF-α切断における寄与の程度は酵素の発現量と酵素の活性を阻害するTIMPの発現レベルによって決定されることを明らかにした。またヒトの血管炎に罹患した血管内皮細胞と変形性関節症に罹患した軟骨組織における軟骨細胞においてTNF-αとADAM10が同時に発現していることから、これらの病態ではTNF-αの切断にADAM10が実際に関与している可能性があると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Addition of an arch support improves the biomechanical effect of a laterally wedged insole (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakajima K, Kakihana W, Nakagawa T, Mitomi H, Hikita A, Suzuki R, Akai M, Iwaya T, Nakamura K, Fukui N.
  • 雑誌名: Gait Posture 29 ページ: 208-13
• [雑誌論文] Addition of an arch support improves the biomechanical effect of a laterally wedged insole. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakajima K, Kakihana W, Nakagawa T, Mitomi H, Hikita A, Suzuki R, Akai M, Iwaya T, Nakamura K, Fukui N.
  • 雑誌名: Gait and Posture 29(2) ページ: 208-213
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regional differences in chondrocyte metabolism in osteoarthritis. A detailed analysis by laser capture microdissection (2008)
  • 著者名/発表者名: Fukui N, Ikeda Y, Ohnuki T, Tanaka S, Yamane S, Suzuki R, Sandell LJ, Ochi T.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 58 ページ: 154-163
• [雑誌論文] Zonal gene expression of chondrocytes in osteoarthritis cartilage (2008)
  • 著者名/発表者名: Fukui N, Miyamoto M, Nakajim M, Ikeda Y, Hikita A, Furukawa H, Mitomi H, Tanaka N, Katsuragawa Y, Yamamoto S, Sawabe M, Juji T, Mori T, Suzuki R, Ikegawa S.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 58 ページ: 3834-53
• [雑誌論文] Zonal gene expression of chondrocytes in osteoarthritic cartilage. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fukui N, Miyamoto Y, Nakajima M, Ikeda Y, Hikita A, Furukawa H, Mitomi H, Tanaka N, Katsuragawa Y, Yamamoto S, Sawabe M, Juji T, Mori T, Suzuki R, Ikegawa S
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatism 58(12) ページ: 3843-3853
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor necrosis factor-alpha inhibits chondrogenic differentiation of synovial fibroblasts through p38 mitogen activating protein kinase pathwavs (2008)
  • 著者名/発表者名: Okuma-Yoshika C, Seto H, K adono T, Hikita A, Oshima Y, Kurowsawa H, Tanaka S
  • 雑誌名: Mod Rheumatol
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ectomdomain shedding of receptor activator of NF-kB ligand (2007)
  • 著者名/発表者名: Hikita A, Tanaka S.
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol 602 ページ: 15-21
• [雑誌論文] Ectomdomain shedding of receptor activator of NF-kB ligand. (2007)
  • 著者名/発表者名: HikitaA, TanakaS
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol 602 ページ: 15-21
  • 査読あり
• [雑誌論文] TNF-alpha induces the expression of BMP-2 through transcriptional and post-transcriptional regulatory mechanisms (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukui N, Ikeda Y, Ohnuki T, Tanaka N, Hikita A, Mitomi H, Mori T, Juji T, Katsuragawa Y, Yamamoto S, Sawabe M, Yamane S, Suzuki R, Sandell LJ, Ochi T.
  • 雑誌名: J Biol Chem 281 ページ: 27229-41
• [雑誌論文] Involvement of a disintegrin and metalloproteinase 10 and 17 in shedding of tumor necrosis factor-α
  • 著者名/発表者名: Hikita A, Tanaka N, Yamane S, Ikeda Y, Furukawa H, Tohma S, Suzuki R, Tanaka S, Mitomi H, Fukui N.
  • 雑誌名: Biochem Cell Biol (in press)
• [雑誌論文] Involvement of a disintegrin and metalloproteinase 10 and 17 in shedding of tumor necrosis factor-α
  • 著者名/発表者名: Atsuhiko Hikita, Nobuho Tanaka, Shoji Yamane, Yasuko Ikeda, Hiroshi Furukawa, Shigeto Tohma, Ryuji Suzuki, Sakae Tanaka, Hiroyuki Mitomi and Naoshi Fukui
  • 雑誌名: Biochemistry and Cell Biology (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] ヒト変性性関節症罹患軟骨におけるanabolic factorの探索 (2008)
  • 著者名/発表者名: 福井尚志、池田泰子、大貫俊幸、田中信帆、石田 暁、山根昌治、疋田温彦、桂川陽三、山本精三、宮本恵成、鈴木隆二
  • 学会等名: 第21回日本軟骨代謝学会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] インテグリンの活性抑制は変形性関節症罹患軟骨における病的コラーゲンの発現を軽減し、培養軟骨細胞の脱分化を抑制する (2008)
  • 著者名/発表者名: 福井尚志、池田泰子、疋田温彦、三富弘之、十字琢夫、森俊仁、桂川陽三、宮本恵成、山本精三、鈴木隆二
  • 学会等名: 第23回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 変形性関節症罹患軟骨における軟骨細胞の代謝活性の検討 -マイクロアレイによる軟骨各層の遺伝子発現の解析結果から- (2008)
  • 著者名/発表者名: 福井尚志、宮本恵成、中島正弘、池田泰子、疋田温彦、三富弘之、森俊仁、鈴木隆二、桂川陽三、山本精三、池川志郎
  • 学会等名: 第23回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Identification of TNF-α Shedding Enzyme in Macrophages (2007)
  • 著者名/発表者名: Hikita A, Suzuki R, Tohma S, Tanaka S, Fukui N.
  • 学会等名: ASBMR 29th Annual Meeting
  • 発表場所: Honolulu, Hawaii, USA
• [学会発表] Identification of possible regulatory molecules for chondrocyte anabolism in osteoarthritic cartilage (2007)
  • 著者名/発表者名: Fukui N, Ikeda Y, Ohnuki T, Tanaka N, Ishida S, Yamane S, Mitomi H, Hikita A, Yamamoto S, Katsuragawa Y, Suzuki R.
  • 学会等名: 2007 World Congress on Osteoarthritis
  • 発表場所: Lauderdale, FL, USA
• [学会発表] TNF-α切断酵素の検索 (2007)
  • 著者名/発表者名: 疋田温彦、福井尚志
  • 学会等名: 第25回骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] TNF-α切断酵素の検索 (2007)
  • 著者名/発表者名: 疋田温彦、鈴木隆二、當間重人、福井尚志、田中 栄
  • 学会等名: 第22回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 浜松市
• [学会発表] 単層培養された関節軟骨細胞の表現型の変化には少なくとも2種のインテグリンへテロダイマーが関与する (2007)
  • 著者名/発表者名: 福井尚志、池田泰子、鈴木隆二、疋田温彦、桂川陽三、山本精三
  • 学会等名: 第22回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 浜松市
• [学会発表] TNF-α切断酵素の検索 (2007)
  • 著者名/発表者名: 疋田 温彦、鈴木 隆二、當間 重人、福井 尚志、田中 栄
  • 学会等名: 第22回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 静岡県浜松市
• [学会発表] TNF-a切断酵素の検索 (2007)
  • 著者名/発表者名: 疋田 温彦、福井 尚志
  • 学会等名: 第25回骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪府大阪市
• [学会発表] Integrin αvβ5 may be responsible for the suppression of cartilage matrix genes and formation of cytoskeletons during dedifferentiation in the monolayer cultured adult human articular chondrocytes (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukui N, Ikeda Y, Ohnuki T, Tanaka N, Hikita A, Yamane S, Suzuki R, Ochi T, Katsuragawa Y, Yamamoto S.
  • 学会等名: 2006 World Congress on Osteoarthritis
  • 発表場所: Prague, Czech Republic.