核偏極分子技術に基づく動的生体分子イメージング

• 研究課題/領域番号: 19H00919
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分37:生体分子化学およびその関連分野
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山東 信介 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 教授 (20346084)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 44,980千円 (直接経費: 34,600千円、間接経費: 10,380千円); 2021年度: 14,040千円 (直接経費: 10,800千円、間接経費: 3,240千円); 2020年度: 14,950千円 (直接経費: 11,500千円、間接経費: 3,450千円); 2019年度: 15,990千円 (直接経費: 12,300千円、間接経費: 3,690千円)
• キーワード: 分子イメージング / 核偏極 / 分子プローブ・分子造影剤 / 代謝・生体微小環境 / MRI

研究開始時の研究の概要

体の中の分子の構造変化や化学反応などの分子の動的な“活動”（すなわち、代謝や生体微小環境変化）を計測することができる超高感度―核磁気共鳴分子技術の確立を目指す。核磁気共鳴計測の最大の問題点である“低感度”の向上を実現する核偏極―核磁気共鳴技術に着目、生体応用可能な分子プローブ・分子センサーを開発し、今まで調べられなかった生体内における分子の動的な活動の計測を実現する。分子レベルでの生命現象の解明や疾患早期診断につながる研究を進めていく。

研究成果の概要

核スピン縦緩和T1は主として5つの緩和項目、すなわちDD、SC、SR、CSA、Othersによって支配されている。分子構造からこれら緩和項目が関与する要素を消去することで、長い縦緩和時間T1、すなわち長寿命核スピン偏極が実現できる分子骨格を開発できる。本研究では、(1) 磁気回転比が小さく長寿命核偏極が期待できる15N、及び (2) 高感度計測が期待できる13C核に着目し、理論的解釈に基づく核偏極分子プローブの開拓を進めた。本研究によって、15N核、13C核を偏極核とする核偏極分子プローブの開発を実現し、その幾つかについてはin vivo展開が可能であることを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

体の中の分子の活動の理解は、分子の集合体としての生命の根源的な仕組みの理解に繋がる。また、生体内で起こる化学物質変換としての代謝や生体微小環境の変化から引き起こされる疾病の原因解明、早期診断、さらには、その治療法開発に大きな進歩をもたらすことができる。その実現に向け、本研究課題では、体の中の分子の構造を直接計測することができる核磁気共鳴技術に着目し、その最大の問題点である“感度”の向上を実現する分子プローブレパートリーの拡張を目指した。実験的解釈と理論的解析に基づいて核偏極―核磁気共鳴分子プローブ設計指針の確立に取り組み、13C核や15N核を中心とした長寿命核偏極分子プローブの開発を実現した。

研究成果

• [国際共同研究] National Institute of Health(米国)
• [国際共同研究] National Institute of Health/University of California San Francisco(米国)
• [雑誌論文] Structure-based relaxation analysis reveals C-terminal [1-13C]glycine-d2 in peptides has long spin-lattice relaxation time that is applicable to in vivo hyperpolarized magnetic resonance studies (2022)
  • 著者名/発表者名: Yohei Kondo, Yutaro Saito, Tomohiro Seki, Yoichi Takakusagi, Jumpei Morimoto, Hiroshi Nonaka, Koichiro Miyanishi, Wataru Mizukami, Makoto Negoro, Abdelazim Elsayed Elhelaly, Fuminori Hyodo, Masayuki Matsuo, Natarajan Raju, Rolf Swenson, Murali C. Krishna, Kazutoshi Yamamoto, Shinsuke Sando
  • 雑誌名: ChemRxiv 巻: -
  • DOI: 10.26434/chemrxiv-2022-tfkk1
  • オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Structure-guided design enables development of a hyperpolarized molecular probe for the detection of aminopeptidase N activity in vivo (2022)
  • 著者名/発表者名: Yutaro Saito, Hiroyuki Yatabe, Iori Tamura, Yohei Kondo, Ryo Ishida, Tomohiro Seki, Keita Hiraga, Akihiro Eguchi, Yoichi Takakusagi, Keisuke Saito, Nobu Oshima, Hiroshi Ishikita, Kazutoshi Yamamoto, Murali C. Krishna, Shinsuke Sando
  • 雑誌名: Science advances 巻: 8 号: 13
  • DOI: 10.1126/sciadv.abj2667
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Evaluation of enzymatic and magnetic properties of γ-glutamyl-[1-13C]glycine and its deuteration toward longer retention of the hyperpolarized state (2021)
  • 著者名/発表者名: Yohei Kondo, Yutaro Saito, Abdelazim Elsayed Elhelaly, Fuminori Hyodo, Tatsuya Nishihara, Marino Itoda, Hiroshi Nonaka, Masayuki Matsuo, Shinsuke Sando
  • 雑誌名: RSC advances 巻: 11 号: 59 ページ: 37011-37018
  • DOI: 10.1039/d1ra07343e
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Design of Nuclear Magnetic Resonance Molecular Probes for Hyperpolarized Bioimaging (2021)
  • 著者名/発表者名: Yohei Kondo, Hiroshi Nonaka, Yoichi Takakusagi, Shinsuke Sando
  • 雑誌名: Angew. Chem. Int. Ed. (Review/総説） 巻: 60 号: 27 ページ: 2-23
  • DOI: 10.1002/anie.201915718
  • 査読あり
• [学会発表] Chemistry-based Approach for In Vivo Metabolic Imaging (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinsuke Sando
  • 学会等名: Symbiosis of Biology and Nanodevices
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] MRIを用いた生体機能イメージング (2021)
  • 著者名/発表者名: 山東信介
  • 学会等名: 第38回医用高分子研究会講座
  • 招待講演
• [学会発表] 超偏極MRIを用いた生体機能イメージング (2021)
  • 著者名/発表者名: 山東信介
  • 学会等名: 関西大学・大阪医科薬科大学 医工薬連環科学教育研究機構 研究発表会
  • 招待講演
• [学会発表] 生体応用を志向した 核偏極NMR分子プローブの開拓 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山東信介
  • 学会等名: 日本化学会春季年会
  • 招待講演
• [学会発表] 緩和機構の理解に基づく実用的な量子超偏極-核磁気共鳴分子プローブの設計 (2021)
  • 著者名/発表者名: 谷田部浩行・近藤洋平・田村伊織・石田諒・関智宏・高草木洋一・大嶋野歩・兵藤文紀・松尾政之・山本和俊・Murali C. Krishna・齋藤 雄太朗・山東 信介
  • 学会等名: 量子生命科学会第3回大会
• [学会発表] Development of hyperpolarized molecular probes for in vivo detection of peptidase activities (2021)
  • 著者名/発表者名: Yutaro Saito, Hiroyuki Yatabe, Iori Tamura, Ryo Ishida, Yohei Kondo, Tomohiro Seki, Akihiro Eguchi, Yoichi Takakusagi, Kazutoshi Yamamoto, Murali C. Krishna, Shinsuke Sando
  • 学会等名: Pacifichem 2021
• [学会発表] 分子設計で実現する 次世代バイオイメージング (2020)
  • 著者名/発表者名: 山東信介
  • 学会等名: Chem-Station Vシンポ
  • 招待講演
• [学会発表] 生体内アミノペプチダーゼ N 活性を検出する超偏極分子プローブ の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 雄太朗・谷田部 浩行・田村 伊織・近藤 洋平・石田 涼・関 智宏・江口 晃弘・高草木 洋一・山本 和俊・MuraliCKrishna・山東 信介
  • 学会等名: バイオ関連シンポジウム
• [学会発表] 生体内ペプチダーゼ活性検出のための実用的量子超偏極MRI分子プローブ開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 雄太朗・谷田部 浩行・田村 伊織・近藤 洋平・石田 涼・関 智宏・江口 晃弘・高草木 洋一・山本 和俊・Murali C Krishna・山東 信介
  • 学会等名: 量子生命科学会第2回大会
• [学会発表] 複数種のアミノペプチダーゼ活性を検出可能な超偏極分子プローブの設計 (2020)
  • 著者名/発表者名: 谷田部 浩行・田村 伊織・近藤 洋平・江口晃弘・高草木 洋一・石田 諒・山本 和俊・Murali C. Krishna・齋藤 雄太朗・山東 信介
  • 学会等名: 日本化学会年会
• [学会発表] 低酸素環境三次元イメージング：組織透明化に応用可能な蛍光分子プローブの開発と評価 (2020)
  • 著者名/発表者名: 坂本大地・田村伊織・伊博・齋藤雄太朗・山田直生・高草木洋一・田井中一貴、山東信介
  • 学会等名: 日本化学会年会
• [学会発表] 低酸素環境三次元イメージング：クリック反応を利用した蛍光イメージング (2020)
  • 著者名/発表者名: 田村伊織・坂本大地・伊博・齋藤雄太朗・山田直生・高草木洋一・田井中一貴、山東信介
  • 学会等名: 日本化学会年会
• [学会発表] 炎症環境三次元イメージング：組織透明化に応用可能なミエロペルオキシダーゼ活性検出蛍光分子プローブの合成と評価 (2020)
  • 著者名/発表者名: 伊博・坂本大地・田村伊織・齋藤雄太朗・山田直生・田井中一貴、山東信介
  • 学会等名: 日本化学会年会
• [学会発表] 生体内代謝解析を目指したペプチド型DNP NMR分子プローブの設計 (2020)
  • 著者名/発表者名: 近藤 洋平・齋藤 雄太朗・関 智宏・山本 和俊・Murali K. Cherukuri ・山東 信介
  • 学会等名: バイオ関連シンポジウム（ポスター）
• [学会発表] 生体内アミノペプチダーゼの活性を検出する超偏極分子プローブの開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 谷田部 浩行・田村 伊織・近藤 洋平・高草木 洋一・石田 諒・山本 和俊・Murali C. Krishna・齋藤 雄太朗・山東 信介
  • 学会等名: CSJフェスタ（ポスター）
• [学会発表] 量子超偏極-核磁気共鳴分子プローブによるアミノペプチダーゼN及びアミノペプチダーゼA活性の同時検出 (2020)
  • 著者名/発表者名: 谷田部 浩行・田村 伊織・近藤 洋平・江口晃弘・高草木 洋一・石田 諒・山本 和俊・Murali C. Krishna・齋藤 雄太朗・山東 信介
  • 学会等名: 量子生命科学会第2回大会（ポスター）
• [学会発表] Hyperpolarized NMR molecular sensor for sensitive analysis of metabolic reactions and microenvironments in vivo (2019)
  • 著者名/発表者名: Shinsuke Sando
  • 学会等名: Wiley-Shanghai Joint Forum
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 長寿命核偏極分子プローブの設計と生体分子イメージング (2019)
  • 著者名/発表者名: 山東信介
  • 学会等名: 第14回 日本分子イメージング学会
  • 招待講演
• [学会発表] 標的特異的に結合し、阻害／活性化する中分子の精密設計 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山東信介
  • 学会等名: 構造活性フォーラム2019
  • 招待講演
• [学会発表] In Situ Chemistry: In Vivo Molecular Imaging Using Hyperpolarized NMR (2019)
  • 著者名/発表者名: 山東信介
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第14回年会
  • 招待講演
• [学会発表] 核偏極MRI: 高感度生体代謝イメージング に向けた試行錯誤 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山東信介
  • 学会等名: 2019 年度さきがけ疾患代謝領域研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Development of a Hyperpolarized Molecular Probe for in vivo Detection of Aminopeptidase N Activity (2019)
  • 著者名/発表者名: Yutaro Saito, Yohei Kondo, Ryo Ishida, Tomohiro Seki, Iori Tamura, Hiroyuki Yatabe, Yoichi Takakusagi, Kazutoshi Yamamoto, Hiroshi Nonaka, Murali C. Krishna, Shinsuke Sando
  • 学会等名: 日本化学会第100春季年会
• [学会発表] 生体内ペプチダーゼの活性を検出する超偏極分子プローブの開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 谷田部浩行、齋藤雄太朗、石田諒、田村伊織、近藤洋平・高草木洋一、山本和俊、Murali C. Krishna、山東信介
  • 学会等名: 日本化学会第100春季年会
• [学会発表] 生体内β-ガラクトシダーゼ活性検出に向けた高感度-核磁気共鳴分子プローブの検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 近藤洋平、坂本大地、野中洋、高草木洋一、山本和俊、Murali Krishna Cherukuri、青木伊知男、山東信介
  • 学会等名: 第 14 回日本分子イメージング学会学術集会（ポスター）