| 研究課題/領域番号 |
19H00997
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
中区分44:細胞レベルから個体レベルの生物学およびその関連分野
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| 研究機関 | 公益財団法人東京都医学総合研究所 |
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研究代表者 |
田中 啓二 公益財団法人東京都医学総合研究所, 基礎医科学研究分野, 理事長 (10108871)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
45,630千円 (直接経費: 35,100千円、間接経費: 10,530千円)
2021年度: 14,560千円 (直接経費: 11,200千円、間接経費: 3,360千円)
2020年度: 14,560千円 (直接経費: 11,200千円、間接経費: 3,360千円)
2019年度: 16,510千円 (直接経費: 12,700千円、間接経費: 3,810千円)
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| キーワード | プロテアソーム / ユビキチン / 細胞内タンパク質分解 / 液―液相分離 / 神経変性疾患 / 遺伝学的解析 / ストレス応答 / PROTACs / ATP / 液一液相分離 / タンパク質分解 / プロテアソーム顆粒 / 液ー液相分離 / RAD23B / 液滴 / メンブレンレスオルガネラ / 液-液相分離 / オートファジー / 品質管理 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
代表者はATP依存性のタンパク質分解装置であるプロテアソームの構造と機能の解明を目指した研究を包括的に推進、分子基盤の確立や動作原理などを明らかにしてきた。しかしプロテアソームの生理学においてはまだ未解決の課題が山積している。本課題では、プロテアソームの細胞生理学的理解を深めるために、複数の遺伝子改変動物を作出して、個体レベルでのプロテアソームの動態や機能の解析を目指す。加えてごく最近、代表者らが見出した「ストレスに応答して細胞質や核に生じる特殊なプロテアソーム顆粒」を詳細に解析する。本研究は、代表者のライフワークの集大成であり、プロテアソームの生理機能解明に向けて新たな領域の開拓を目指す。
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| 研究成果の概要 |
プロテアソームによる選択的タンパク質分解経路においては、標的タンパク質に提示されるユビキチン修飾の高次構造情報（ユビキチンコード）とその識別分子（デコーダー）の使い分け、さらにプロテアソームの制御機構など未解明な課題が山積している。本研究では、プロテアソームの機能減弱マウスの作出による個体レベルの病態と生理の解明に加えてプロテアソーム創薬の分子基盤を提供することを目標に、ストレスに応答した液―液相分離依存的なタンパク質分解機構という新概念の確立に成功すると共に標的タンパク質分解誘導剤PROTACsにユビキチン分岐鎖とその創成酵素の関与を明らかにして次世代創薬研究への可能性を開拓した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
近年、タンパク質分解の細胞内機構と病態生理研究は飛躍的に進展しつつあり、本研究では、その中核酵素であるプロテアソームの基礎研究から病態解明及び創薬研究への道を開拓した。プロテアソームの変異疾患が相次いで報告されているが、それらを検証するための機能減弱マウスの作出に世界で初めて成功した。またプロテアソームが環境ストレスに応答して可逆的に相分離しタンパク質の迅速分解に貢献していることの発見は、神経変性疾患における易凝集性タンパク質の異常による封入体形成機序解明のヒントになる。標的タンパク質分解誘導剤PROTACsにおけるユビキチン分岐鎖と創成酵素の発見は、次世代創薬研究への波及効果が期待できる。
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