心筋・骨格筋の任意の遺伝子制御を可能とする革新的な核酸医薬の開発

• 研究課題/領域番号: 19H01016
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分47:薬学およびその関連分野
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 永田 哲也 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, プロジェクト准教授 (50362976)
• 研究分担者: 原 倫太朗 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, プロジェクト講師 (70709766) ; 横田 隆徳 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (90231688)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 45,760千円 (直接経費: 35,200千円、間接経費: 10,560千円); 2021年度: 13,390千円 (直接経費: 10,300千円、間接経費: 3,090千円); 2020年度: 13,780千円 (直接経費: 10,600千円、間接経費: 3,180千円); 2019年度: 18,590千円 (直接経費: 14,300千円、間接経費: 4,290千円)
• キーワード: ヘテロ核酸 / 心筋 / 骨格筋 / 遺伝性筋疾患 / 脂質リガンド / 核酸医薬 / 筋疾患 / カヘキシア

研究開始時の研究の概要

ヘテロ核酸は既存の核酸医薬とその分子構造・作用機構が異なる第３の核酸医薬で、既存の核酸医薬の10倍以上の有効性を有する画期的な日本発の基盤技術である。標的に結合するアンチセンス核酸にリガンドをつける必要がなく汎用性が高い。更に心臓・骨格筋で非常に高い効果と持続性を証明しており、その有効性のメカニズムを解明しつつ、新たなリガンドを用いて安全かつ心臓・骨格筋特異性の高い任意の遺伝子制御を可能とする革新的な核酸医薬の開発を行う。

研究成果の概要

ギャップマー型ヘテロ核酸を用いてコレステロールリガンドで、静脈投与にて心筋・骨格筋で従来と比較して3-7倍程度の遺伝子抑制効果を実現した。また遺伝子抑制も投与後、4-6ヶ月は50％以下となるなど、圧倒的な持続時間も認めている。皮下投与でも十分な遺伝子抑制効果を認めている。加えて、新たに脂質リガンドを合成してスクリーニングをしており、こちらでもいくつかのリガンドでコレステロールと同等の効果を認めている。加えてスキッピングでも従来と比較すると薬物動態でも血中および心臓及び骨格筋で圧倒的な向上を認め、それに伴ったスキッピングの上昇を認めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまでアンチセンス核酸で正常の心筋・骨格筋で遺伝子抑制効果が弱かったが、今回の開発でより遺伝子効果が強く、持続時間が長いヘテロ核酸の開発に成功している。また新たに同等の効果を持つ、リガンドも獲得した。またスキッピングでも従来の核酸では心筋・横隔膜での効果が弱いことが難点であったが、それを克服したヘテロ核酸を創生した。