炎症性Th17細胞の制御機構と組織炎症の分子基盤

• 研究課題/領域番号: 19H01026
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分49:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 廣田 圭司 京都大学, 医生物学研究所, 准教授 (90631250)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 45,110千円 (直接経費: 34,700千円、間接経費: 10,410千円); 2023年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円); 2022年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円); 2021年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円); 2020年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円); 2019年度: 9,750千円 (直接経費: 7,500千円、間接経費: 2,250千円)
• キーワード: Th17細胞 / 自己免疫疾患 / 炎症性疾患 / IL-17 / IL-23 / Th17 / Foxp3 / 炎症性Tヘルパー細胞 / 自己免疫性関節炎 / Tヘルパー細胞 / 炎症性サイトカイン / SKGマウス / Th17 cells

研究開始時の研究の概要

本研究では、自己免疫性T細胞の認識する抗原の同定、時空間的な分化および機能の制御機構、炎症性Tヘルパー細胞を起点とした組織炎症の分子基盤について明らかにする。具体的には、炎症性サイトカインであるインターロイキン-17産生Tヘルパー（Th17）細胞の自己抗原認識による自己免疫疾患発症メカニズム、炎症組織に局在する自己免疫疾患を惹起する Th17細胞による炎症制御機構、 組織炎症の増悪化に関わるTh17細胞と炎症性自然リンパ球間の機能制御に関わる環境因子の同定。また、臨床検体を用いて、同定した因子とヒト自己免疫疾患の関連を明らかにし、免疫学的な炎症制御法の基礎を確立する。

研究成果の概要

本研究課題では、炎症性サイトカインであるインターロイキン-17を産生する炎症性Tヘルパー(Th17)細胞の分化機構、他の炎症関連との相互作用による炎症増悪化機構について解析を進めた。
関節炎局所で高い病原性を示すTh17細胞の特徴を同定した。また、Th17細胞の機能を強力に調整するインターロイキン-23産生細胞の腸管内における機能獲得機構を明らかにした。炎症を増悪化させる因子として、GsdmdおよびRipk3は関与しないことを明らかにし、一方、滑膜炎症を増悪化させるCCR2+炎症性単球の役割について明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究成果は、自己免疫疾患を起こす炎症性T細胞がどのように分化し機能するかを明らかにした。また、炎症性T細胞を強くコントロールするサイトカインIL-23を産生する樹状細胞が腸管組織でどのように機能を獲得するのかを明らかにした。自己免疫疾患での標的臓器で炎症を増幅させる細胞間相互作用の役割についても明らかにした。これらの分子機構や細胞を標的とすることで、将来的に、治療法開発に結びつくことが期待できる。

研究成果

• [国際共同研究] University of Bonn(ドイツ)
• [国際共同研究] ボン大学(ドイツ)
• [雑誌論文] Notch2 with retinoic acid license IL-23 expression by intestinal EpCAM+ DCIR2+ cDC2s in mice (2024)
  • 著者名/発表者名: Ohara Daiya、Takeuchi Yusuke、Watanabe Hitomi、Lee Yoonha、Mukoyama Hiroki、Ohteki Toshiaki、Kondoh Gen、Hirota Keiji
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 221 号: 2
  • DOI: 10.1084/jem.20230923
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting abatacept-resistant T-helper-17 cells by aldehyde dehydrogenase inhibition (2024)
  • 著者名/発表者名: Tokifuji Yukiko、Hayabuchi Hodaka、Sasaki Takashi、Hara-Chikuma Mariko、Hirota Keiji、Takahashi Hayato、Amagai Masayuki、Yoshimura Akihiko、Chikuma Shunsuke
  • 雑誌名: iScience 巻: 27 号: 1 ページ: 108646-108646
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.108646
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aberrant RNA sensing in regulatory T cells causes systemic autoimmunity (2024)
  • 著者名/発表者名: Luca Domnica、Lee Sumin、Hirota Keiji、Okabe Yasutaka、Uehori Junji、Izawa Kazushi、Lanz Anna-Lisa、Sch?tte Verena、Sivri Burcu、Tsukamoto Yuta、Hauck Fabian、Behrendt Rayk、Roers Axel、Fujita Takashi、Nishikomori Ryuta、Lee-Kirsch Min Ae、Kato Hiroki
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 10 号: 9
  • DOI: 10.1126/sciadv.adk0820
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of Surface Markers and Functional Characterization of Myeloid Derived Suppressor Cell‐Like Adherent Cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Co Soriano John Clyde、Tsutsumi Shiho、Ohara Daiya、Hirota Keiji、Kondoh Gen、Niwa Tatsuya、Taguchi Hideki、Kadonosono Tetsuya、Kizaka‐Kondoh Shinae
  • 雑誌名: Advanced Biology 巻: 8 号: 3
  • DOI: 10.1002/adbi.202300159
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of Impaired T Cell Receptor Signaling on the Gut Microbiota in a Mouse Model of Systemic Autoimmunity (2022)
  • 著者名/発表者名: Shirakashi Mirei、Maruya Mikako、Hirota Keiji、Tsuruyama Tatsuaki、Matsuo Takashi、Watanabe Ryu、Murata Koichi、Tanaka Masao、Ito Hiromu、Yoshifuji Hajime、Ohmura Koichiro、Elewaut Dirk、Sakaguchi Shimon、Fagarasan Sidonia、Mimori Tsuneyo、Hashimoto Motomu
  • 雑誌名: Arthritis & Rheumatology 巻: 74 号: 4 ページ: 641-653
  • DOI: 10.1002/art.42016
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Attenuation of regulatory T cell function by type I IFN signaling in an MDA5 gain-of-function mutant mouse model (2022)
  • 著者名/発表者名: Lee Sumin、Hirota Keiji、Schuette Verena、Fujita Takashi、Kato Hiroki
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 629 ページ: 171-175
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.09.017
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Construction of a T cell receptor signaling range for spontaneous development of autoimmune disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Atsushi、Maeda Shinji、Nomura Takashi、Llamas-Covarrubias Mara Anais、Tanaka Satoshi、Jin Lin、Lim Ee Lyn、Morikawa Hiromasa、Kitagawa Yohko、Akizuki Shuji、Ito Yoshinaga、Fujimori Chihiro、Hirota Keiji、et al、Sakaguchi Shimon
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 220 号: 2 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1084/jem.20220386
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct Foxp3 enhancer elements coordinate development, maintenance, and function of regulatory T cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawakami R, Kitagawa Y, Chen KY, Arai M, Ohara D, Nakamura Y, Yasuda K, Osaki M, Mikami N, Lareau CA, Watanabe H, Kondoh G, Hirota K, Ohkura N, Sakaguchi S.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 54 号: 5 ページ: 947-961
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2021.04.005
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Dispensable roles of Gsdmd and Ripk3 in sustaining IL-1β production and chronic inflammation in Th17-mediated autoimmune arthritis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Ohara D, Watanabe H, Sakaguchi N, Sakaguchi S, Kondoh G, Morinobu A, Mimori T, Hirota K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 11 号: 1 ページ: 18679-18679
  • DOI: 10.1038/s41598-021-98145-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 自己免疫疾患に関わるT細胞の制御因子 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小原乃也、廣田圭司
  • 雑誌名: 創薬研究者・アカデミア研究者が知っておくべき最新の免疫学とその応用技術 巻: 1 ページ: 203-213
• [雑誌論文] 炎症性Th17細胞による組織炎症の形成 (2021)
  • 著者名/発表者名: 廣田圭司
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 29 ページ: 15-17
• [雑誌論文] 臨床医が知っておくべき免疫学のいま：PathogenicヘルパーT細胞と組織炎症 (2021)
  • 著者名/発表者名: 廣田圭司
  • 雑誌名: 別冊・医学のあゆみ 巻: 1 ページ: 48-53
• [雑誌論文] Foxp3+ Regulatory T Cells Inhibit CCl4-Induced Liver Inflammation and Fibrosis by Regulating Tissue Cellular Immunity (2020)
  • 著者名/発表者名: 1)Ikeno Y, Ohara D, Takeuchi Y, Watanabe H, Kondoh G, Taura K, Uemoto S, Hirota K
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 15 ページ: 584048-584048
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.584048
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PathogenicヘルパーT細胞と組織炎症 (2020)
  • 著者名/発表者名: 廣田圭司
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 274 ページ: 1214-9
• [雑誌論文] Th17細胞による関節炎惹起と慢性炎症の維持機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 廣田圭司
  • 雑誌名: リウマチ科 巻: 63 ページ: 603-9
• [雑誌論文] Impaired T cell receptor signaling and development of T cell-mediated autoimmune arthritis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Hirota K, Sakaguchi S.
  • 雑誌名: Immunol Rev. 巻: 294 号: 1 ページ: 164-176
  • DOI: 10.1111/imr.12841
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The pathogenicity of Th17 cells in autoimmune diseases. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuda K, Takeuchi Y, Hirota K.
  • 雑誌名: Semin Immunopathol. 巻: 41 号: 3 ページ: 283-297
  • DOI: 10.1007/s00281-019-00733-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a genomic enhancer that enforces proper apoptosis induction in thymic negative selection (2019)
  • 著者名/発表者名: Hojo Miki Arai、Masuda Kyoko、Hojo Hiroaki、Nagahata Yosuke、Yasuda Keiko、Ohara Daiya、Takeuchi Yusuke、Hirota Keiji、Suzuki Yutaka、Kawamoto Hiroshi、Kawaoka Shinpei
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 2603-2603
  • DOI: 10.1038/s41467-019-10525-1
  • NAID: 120006782209
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synovial Tissue Inflammation Mediated by Autoimmune T Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Yusuke、Hirota Keiji、Sakaguchi Shimon
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 10 ページ: 1989-1989
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.01989
  • NAID: 120006726173
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Conversion of antigen-specific effector/memory T cells into Foxp3-expressing Treg cells by inhibition of CDK8/19 (2019)
  • 著者名/発表者名: Akamatsu Masahiko、Mikami Norihisa、Ohkura Naganari、Kawakami Ryoji、Kitagawa Yohko、Sugimoto Atsushi、Hirota Keiji、Nakamura Naoto、Ujihara Satoru、Kurosaki Toshio、Hamaguchi Hisao、Harada Hironori、Xia Guliang、Morita Yoshiaki、Aramori Ichiro、Narumiya Shuh、Sakaguchi Shimon
  • 雑誌名: Science Immunology 巻: 4 号: 40
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.aaw2707
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 自己免疫性関節炎の発症・慢性化の原因となる炎症ネットワークメカニズムの解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 廣田 圭司
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 269 ページ: 603-604
• [学会発表] Dysregulation of Treg homeostasis by ADAR1 deficiency and chronic MDA5 signaling (2024)
  • 著者名/発表者名: Luca D; Lee S; Hirota K; Okabe Y; Uehori J; Izawa K; Anna; Lanz L; Sch V; Sivri B; Tsukamoto Y; Hauck F; Behrend R; Roers A; Fujita T; Nishikomori R; Lee-Kirsch M; Kato H
  • 学会等名: The 7th TOLL Conference, Rotterdam, Netherlands
  • 国際学会
• [学会発表] GM-CSF-induced differentiation and activation of CCR2+ monocytes in inflamed joints exacerbates synovial inflammation in autoimmune arthritis (2024)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Mukoyama; Yusuke Takeuchi; Daiya Ohara; Hitomi Watanabe, Gen; Kondoh; Akio Morinobu; Keiji Hirota
  • 学会等名: The 52nd Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology, Chiba, Japan
  • 国際学会
• [学会発表] Sequential Notch2 and retinoic acid signals license IL-23 expression by EpCAM+ DCIR2+ CD103- cDC2 in gut-associated lymphoid tissues (2024)
  • 著者名/発表者名: Daiya Ohara; Yusuke Takeuchi; Hitomi Watanabe; Yoonha Lee; Hiroki Mukoyama; Toshiaki Ohteki; Gen Kondoh; Keiji Hirota
  • 学会等名: The 52nd Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology, Chiba, Japan
  • 国際学会
• [学会発表] Differential TCR affinities for self antigens between Treg and arthritogenic Th17 cells shape the functional imbalance that cause autoimmune arthritis (2024)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Takeuchi; Daiya Ohara; Hitomi Watanabe; Gen Kondoh; Akio Morinobu; Keiji Hirota
  • 学会等名: The 52nd Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology, Chiba, Japan
  • 国際学会
• [学会発表] Sequential Notch2 and retinoic acid signals liceNotch2 and retinoic acid signals induce IL-23 expression by EpCAM+ DCIR2+ cDC2s in gut-associated lymphoid tissues (2024)
  • 著者名/発表者名: Keiji Hirota
  • 学会等名: The 52nd Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology, Chiba, Japan
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] An IL-23 reporter strain reveals the developmental identity and functional regulations of the IL-23-producing gut cDC2s that mediate mucosal host defense against infectious pathogens (2023)
  • 著者名/発表者名: Ohara D; Takeuchi Y; Watanabe H; Lee Y; Mukoyama H; Ohteki T; Kondoh G; Hirota K
  • 学会等名: 11th Annual Meeting of the International Cytokine & Interferon Society, Athen, Greece
  • 国際学会
• [学会発表] An Il23a-Venus reporter strain reveals the spatio-temporal regulation of IL-23- producing cDC2 subset in gut-associated lymphoid tissues (2022)
  • 著者名/発表者名: Daiya Ohara; Hitomi Watanabe; Yusuke Takeuchi; Yoonha LEE; Mukoyama Hiroki; Gen Kondoh; Keiji Hirota
  • 学会等名: 第51回 日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Differential TCR repertoire for joint self-antigens determines the functional balance between the regulatory T and arthritogenic T cells in T cell-mediated autoimmune arthritis (2022)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Takeuchi; Daiya Ohara; Hitomi Watanabe; Gen Kondoh; Akio Morinobu; Keiji Hirota
  • 学会等名: 第51回 日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Regulation and cell fate of CCR2 + inflammatory monocytes in the development of T cell-dependent autoimmune arthritis (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Mukoyama; Yusuke Takeuchi; Daiya Ohara; Hitomi Watanabe; Gen Kondoh; Akio Morinobu; Keiji Hirota
  • 学会等名: 第51回 日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Foxp3+ regulatory T cells suppress chronic inflammation and fibrosis in the liver by regulating tissue cellular immunity in CCl4-induced liver injury (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohara D,Takeuchi Y,Watanabe H,Kondoh G, Hirota K.
  • 学会等名: 第50回 日本免疫学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] 自己免疫性関節炎の滑膜組織炎症における炎症性細胞サブセットの役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 廣田 圭司
  • 学会等名: 第38回日本骨代謝学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 関節炎モデルSKGマウスを用いた免疫学的解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 廣田 圭司
  • 学会等名: 第63回 日本リウマチ学会学術集会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 胸腺における負の選択に特化した機能を持つゲノミックエンハンサーの同定と機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 北條未来、増田喬子、北条広朗、長畑洋佑、安田圭子、小原及也、竹内悠介、廣田圭司、鈴木穣、河本宏、河岡慎平
  • 学会等名: Kyoto T Cell Conference 第29回学術集会
• [学会発表] 胸腺Treg分化におけるFoxp3-CNS0/CNS3領域の重要性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 川上竜司、北川瑶子、Chen K、安田圭子、大倉永也、渡邊仁美、近藤玄、廣田圭司、坂口志文
  • 学会等名: Kyoto T Cell Conference 第29回学術集会
• [学会発表] Satb1 controls GM-CSF and PD-1 expression by pathogenic Th17 cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirota K, Yasuda K, Kitagawa Y, Kawakami R, Watanabe H, Kondoh G, Sakaguchi S
  • 学会等名: 7th Annual Meeting of the International Cytokine & Interferon Society
  • 国際学会
• [学会発表] A crucial role of the conserved non-coding sequences Foxp3-CNS0 and -CNS3 in the lineage specification of thymic Foxp3+ regulatory T cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawakami R, Kitagawa Y, Yasuda K, Mikami N, Ohkura N, Watanabe H, Chen K, Kondoh G, Hirota K, Sakaguchi S
  • 学会等名: 第48回 日本免疫学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] Gsdmd and Ripk3 are dispensable for the induction and chronic inflammation of SKG arthritis (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Watanabe H, Kondoh G, Sakaguchi N, Sakaguchi S, Hirota K
  • 学会等名: 第48回 日本免疫学会学術集会
  • 国際学会
• [備考] 腸管病原性大腸菌排除の起点となる樹状細胞を発見
  • URL: https://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research-news/2024-01-11