変異ウイルスに対して有効な液性免疫記憶形成機序

• 研究課題/領域番号: 19H01028
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分49:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 黒崎 知博 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任教授(常勤) (50178125)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 45,890千円 (直接経費: 35,300千円、間接経費: 10,590千円); 2021年度: 13,260千円 (直接経費: 10,200千円、間接経費: 3,060千円); 2020年度: 13,260千円 (直接経費: 10,200千円、間接経費: 3,060千円); 2019年度: 19,370千円 (直接経費: 14,900千円、間接経費: 4,470千円)
• キーワード: 液性免疫記憶 / メモリーB細胞 / 中和抗体 / ウイルス感染 / 液性免疫 / 変異ウイルス / 免疫記憶 / 抗体 / メモリーＢ細胞 / 変異ウイルス再感染 / レパトア / レパトアー

研究開始時の研究の概要

ウイルス一次感染時、メモリーB細胞は、高親和性IgG抗体を有する細胞が選択されると考えられていた。このモデルでは、２度目にドラスチックな変異が入ったウイルスが感染した時には、高親和性IgG抗体メモリーB細胞は、反応できず、にもかかわらず、なぜ免疫記憶反応が成立するヒトが存在するのかが謎であった。申請者らは、メモリーB細胞集団は、広汎な親和性を有する細胞が選択されており、それ故、変異ウイルス２次感染時、免疫記憶反応を誘導できる、という仮説提唱に至った。本研究では、先ず、この仮説検定をおこない、このメモリーB細胞の生成・活性化を支えるメカニズムを明らかにする。

研究成果の概要

従来のモデル、即ち「最初のウイルス感染で高親和性メモリーB細胞が選択される」というモデルは、正しくないことが判明し、低―中親和性で、変異ウイルスにも反応するようなB細胞もメモリー各群に選択されることが判明した。又、選択されたメモリーB細胞の中では、2度目に感染した変異ウイルスに対して最も高親和性を有すものが選択的に活性化されプラズマ細胞へ分化し中和抗体を産生することが判明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

インフルエンザウイルス、HIVウイルス等、変異ウイルスに対しても防御活性を有するワクチン開発が待望されている。本研究で得られた結果はワクチン後にも、獲得された血清の質・量のみならず、メモリーB細胞の質・量が変異ウイルス感染時に重要な役割を担っていることが判明し、従来の血清タイターの測定のみでは、ワクチンの能力、特に変異ウイルス感染時における能力の検定には不十分であることが判明した。

研究成果

• [雑誌論文] Batf-mediated epigenetic control of effector CD8 ⁺ T cell differentiation (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsao Hsiao-Wei、Kaminski James、Kurachi Makoto、Barnitz R. Anthony、DiIorio Michael A.、LaFleur Martin W.、Ise Wataru、Kurosaki Tomohiro、Wherry E. John、Haining W. Nicholas、Yosef Nir
  • 雑誌名: Science Immunology 巻: 7 号: 68
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.abi4919
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Primary germinal center-resident T follicular helper cells are a physiologically distinct subset of CXCR5hiPD-1hi T follicular helper cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Yeh Chen-Hao、Finney Joel、Okada Takaharu、Kurosaki Tomohiro、Kelsoe Garnett
  • 雑誌名: Immunity 巻: 55 号: 2 ページ: 272-289.e7
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2021.12.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Silencing and activating anergic B cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinya Tanaka, Wataru Ise, Yoshihiro Baba, Tomohiro Kurosaki
  • 雑誌名: Immunological reviews 巻: 307 号: 1 ページ: 43-52
  • DOI: 10.1111/imr.13053
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycan engineering of the SARS-CoV-2 receptor-binding domain elicits cross-neutralizing antibodies for SARS-related viruses (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinnakasu Ryo、Sakakibara Shuhei、Yamamoto Hiromi、Wang Po-hung、Moriyama Saya、Sax Nicolas、Ono Chikako、Yamanaka Atsushi、Adachi Yu、Onodera Taishi、Sato Takashi、Shinkai Masaharu、Suzuki Ryosuke、Matsuura Yoshiharu、Hashii Noritaka、Takahashi Yoshimasa、Inoue Takeshi、Yamashita Kazuo、Kurosaki Tomohiro
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 218 号: 12
  • DOI: 10.1084/jem.20211003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exit from germinal center to become quiescent memory B cells depends on metabolic reprograming and provision of a survival signal (2021)
  • 著者名/発表者名: Inoue Takeshi、Shinnakasu Ryo、Kawai Chie、Ise Wataru、Kawakami Eiryo、Sax Nicolas、Oki Toshihiko、Kitamura Toshio、Yamashita Kazuo、Fukuyama Hidehiro、Kurosaki Tomohiro
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 218 号: 1
  • DOI: 10.1084/jem.20200866
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma Cell Differentiation (2020)
  • 著者名/発表者名: Wataru Ise and Tomohiro Kurosaki
  • 雑誌名: Adv. Exp. Med. Biol. 巻: 1254 ページ: 63-74
  • DOI: 10.1007/978-981-15-3532-1_6
  • ISBN: 9789811535314, 9789811535321
  • 査読あり
• [雑誌論文] BACH2 drives quiescence and maintenance of resting Treg cells to promote homeostasis and cancer immunosuppression (2020)
  • 著者名/発表者名: Grant Francis M.、Yang Jie、Nasrallah Rabab、Clarke James、Sadiyah Firas、Whiteside Sarah K.、Imianowski Charlotte J.、Kuo Paula、Vardaka Panagiota、Todorov Tihomir、Zandhuis Nordin、Patrascan Ilinca、Tough David F.、Kometani Kohei、Eil Robert、Kurosaki Tomohiro、Okkenhaug Klaus、Roychoudhuri Rahul
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 217 号: 9
  • DOI: 10.1084/jem.20190711
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Influenza vaccination strategies targeting the hemagglutinin stem region (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukuyama Hidehiro、Shinnakasu Ryo、Kurosaki Tomohiro
  • 雑誌名: Immunological Reviews 巻: 296 号: 1 ページ: 132-141
  • DOI: 10.1111/imr.12887
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Repurposing the psoriasis drug Oxarol to an ointment adjuvant for the influenza vaccine (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato Ryota、Makino-Okamura Chieko、Lin Quingshun、Wang Muying、Shoemaker Jason E、Kurosaki Tomohiro、Fukuyama Hidehiro
  • 雑誌名: International Immunology 巻: - 号: 8 ページ: 499-507
  • DOI: 10.1093/intimm/dxaa012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Attenuation of TCR-induced transcription by Bach2 controls regulatory T cell differentiation and homeostasis (2020)
  • 著者名/発表者名: Sidwell Tom、Liao Yang、Garnham Alexandra L.、Vasanthakumar Ajithkumar、Gloury Renee、Blume Jonas、Teh Peggy P.、Chisanga David、Thelemann Christoph、de Labastida Rivera Fabian、Engwerda Christian R.、Corcoran Lynn、Kometani Kohei、Kurosaki Tomohiro、Smyth Gordon K.、Shi Wei、Kallies Axel
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41467-019-14112-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Restricted Clonality and Limited Germinal Center Reentry Characterize Memory B Cell Reactivation by Boosting (2020)
  • 著者名/発表者名: Mesin Luka、Schiepers Arien、Ersching Jonatan、Barbulescu Alexandru、Cavazzoni Cecilia B.、Angelini Alessandro、Okada Takaharu、Kurosaki Tomohiro、Victora Gabriel D.
  • 雑誌名: Cell 巻: 180 号: 1 ページ: 92-106
  • DOI: 10.1016/j.cell.2019.11.032
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tet2 and Tet3 in B cells are required to repress CD86 and prevent autoimmunity (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Ise W, Inoue T,Ito A, Ono C, Shima Y, Sakakibara S, Nakayama M, Fujii K, Miura I,Sharif J, Koseki H, Pandelakis K, Raman I, Li Q,Kubo M, Fujiki K, Nakato R, Shirahige K, Araki H, Miura F, Ito T,Kawakami E, Baba Y, and Kurosaki T.
  • 雑誌名: Nat. Immunol. 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] B cell‐intrinsic MyD88 signaling controls IFN‐γ‐mediated early IgG2c class switching in mice in response to a particulate adjuvant (2019)
  • 著者名/発表者名: Lee Michelle Sue Jann、Natsume‐Kitatani Yayoi、Temizoz Burcu、Fujita Yukiko、Konishi Aki、Matsuda Kyoko、Igari Yoshikatsu、Tsukui Toshihiro、Kobiyama Kouji、Kuroda Etsushi、Onishi Motoyasu、Marichal Thomas、Ise Wataru、Inoue Takeshi、Kurosaki Tomohiro、Mizuguchi Kenji、Akira Shizuo、Ishii Ken J、Coban Cevayir
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 49 号: 9 ページ: 1433-1440
  • DOI: 10.1002/eji.201848084
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Requirement for memory B-cell activation in protection from heterologous influenza virus reinfection (2019)
  • 著者名/発表者名: Leach Sarah、Shinnakasu Ryo、Adachi Yu、Momota Masatoshi、Makino-Okamura Chieko、Yamamoto Takuya、Ishii Ken J、Fukuyama Hidehiro、Takahashi Yoshimasa、Kurosaki Tomohiro
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 31 号: 12 ページ: 771-779
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz049
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Exposure of an occluded hemagglutinin epitope drives selection of a class of cross-protective influenza antibodies (2019)
  • 著者名/発表者名: Adachi Yu、Tonouchi Keisuke、Nithichanon Arnone、Kuraoka Masayuki、Watanabe Akiko、Shinnakasu Ryo、Asanuma Hideki、Ainai Akira、Ohmi Yusuke、Yamamoto Takuya、Ishii Ken J.、Hasegawa Hideki、Takeyama Haruko、Lertmemongkolchai Ganjana、Kurosaki Tomohiro、Ato Manabu、Kelsoe Garnett、Takahashi Yoshimasa
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1038/s41467-019-11821-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] GPR40 activation initiates store-operated Ca2+ entry and potentiates insulin secretion via the IP3R1/STIM1/Orai1 pathway in pancreatic β-cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Usui R, Yabe D, Fauzi M, Goto H, Botagarova A, Tokumoto S, Tatsuoka H, Tahara Y, Kobayashi S, Manebe T, Baba Y, Kurosaki T, Herrera PL, Ogura M, Nagashima K, Inagaki N
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 号: 1 ページ: 15562-15562
  • DOI: 10.1038/s41598-019-52048-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Guidelines for the use of flow cytometry and cell sorting in immunological studies (second edition) (2019)
  • 著者名/発表者名: Cossarizza A,…150 authors…,Wing, JB….16 authors… Zychlinsky A
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 49 号: 10 ページ: 1457-1973
  • DOI: 10.1002/eji.201970107
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Plasma cell differentiation during the germinal center reaction (2019)
  • 著者名/発表者名: Ise Wataru、Kurosaki Tomohiro
  • 雑誌名: Immunological Reviews 巻: 288 号: 1 ページ: 64-74
  • DOI: 10.1111/imr.12751
  • 査読あり
• [学会発表] Development of a vaccine inducing broad neutralizing antibodies (2022)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki T
  • 学会等名: The LINK to Life Science Japan
  • 招待講演
• [学会発表] Development of a vaccine inducing broad neutralizing antibodies (2022)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki T
  • 学会等名: Pharma Lab EXPO Osaka
  • 招待講演
• [学会発表] Strategy of vaccine development for SARS-like viruses (2021)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki T
  • 学会等名: BioPharma Expo 2021
  • 招待講演
• [学会発表] Function of humoral immunity and its generation mechanism (2021)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki T
  • 学会等名: Signal network meeting
  • 招待講演
• [学会発表] Function of memory B cells and their generation mechanism (2021)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki T
  • 学会等名: FIMSA 2021
  • 招待講演
• [学会発表] When designing dream vaccines, consider the memory B cell behavior (2021)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki T
  • 学会等名: Seminar
  • 招待講演
• [学会発表] Function of humoral memory compartments and their generation mechanism (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki, T
  • 学会等名: New Horizons in B Cell Biology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Two functional humoral memory compartments and their generation mechanism (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki, T
  • 学会等名: B Cell Renaissance: Epigenetics, Regulation and Immunotherapy,Keystone Symposia
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Generation of humoral memory compartments (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki, T.
  • 学会等名: The 10th JSH INTERNATIONAL SYMPOSIUM 2019 in Ise-Shima
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Roles of epigenetic modification in B cell tolerance (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki, T
  • 学会等名: 2nd International Symposium on“B cell responses in immunity and autoimmunity
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 「B細胞・抗体を介する免疫制御」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 黒崎 知博
  • 学会等名: 第55回日本移植学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Function of Tet proteins in B cell tolerance (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki, T
  • 学会等名: the International Symposium of Korean Autoimmunity-Synovitis Study Group
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考]
  • URL: http://lymph.ifrec.osaka-u.ac.jp/
• [備考] Laboratory of Lymphocyte Differentiation
  • URL: http://lymph.ifrec.osaka-u.ac.jp/