| 研究課題/領域番号 |
19H01035
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
中区分50:腫瘍学およびその関連分野
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| 研究機関 | 東京医科大学 (2022)
公益財団法人がん研究会 (2019-2021) |
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研究代表者 |
中村 卓郎 東京医科大学, 医学部, 特任教授 (00180373)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
45,500千円 (直接経費: 35,000千円、間接経費: 10,500千円)
2022年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円)
2021年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円)
2020年度: 13,260千円 (直接経費: 10,200千円、間接経費: 3,060千円)
2019年度: 14,560千円 (直接経費: 11,200千円、間接経費: 3,360千円)
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| キーワード | 急性骨髄性白血病 / 骨髄内定着 / Bcl11a / Trib1 / Hoxa9 / 転写制御 / スーパーエンハンサー / Erg / TRIB1 / COP1 / C/EBPa / 顆粒球分化 / ユビキチン化 / 骨髄性白血病 / 白血病幹細胞 / 骨髄ニッチ / CRISPRスクリーニング / CRISPR/Cas9スクリーニング / BCL11A / PU.1 / ERG / LSD1阻害剤 / HDAC阻害剤 / shRNAスクリーニング |
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| 研究開始時の研究の概要 |
白血病の発症進展機構をよりよく理解し難治化した白血病を制圧するためには、白血病幹細胞(LIC)と造血ニッチとの相互作用の解明が必要である。本研究は、LICのin vivoでの定着と進展を促進する分子ネットワークの解明を目的とし、責任分子を機能ゲノムスクリーニングとエピゲノムランドスケーピングにより同定する。具体的には、マウスAML細胞株にshRNAレンチウィルスライブラリーを導入し、骨髄定着と進展を抑制するshRNAクローンを同定することで、鍵となる遺伝子を同定する。また、転写因子複合体の改変によるエンハンサーリプログラミングを解析して、LIC定着に重要な標的遺伝子ネットワークを解明する。
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| 研究成果の概要 |
急性骨髄性白血病（AML）の生体内での定着と進展の分子機構を明らかにする目的で、責任遺伝子の同定とその異常による病態を解析した。マウスAML細胞の骨髄移植実験系とshRNA及びsgRNAライブラリーを用いた機能遺伝学的スクリーニングを行なって、AMLの定着に必要な遺伝子Rnf20を同定した。一方、Bcl11aがAMLにおいてPU.1の転写制御機能を抑制することによって、悪性化に寄与することを明らかにし、重要な標的遺伝子Asb2を同定した。さらに、Trib1のHoxa9転写制御系においてスーパーエンハンサーの形成に関与し、Erg遺伝子の発現亢進をもたらしていることを示した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
白血病の骨髄定着と生体内進展を規定する分子機構を明らかにする目的で本研究を遂行した。機能遺伝学的スクリーニングや、Bcl11a、Trib1の重要性を明らかにするとともに、解析手法としてin vivoにおけるAML発症やAML細胞と間質細胞との相互作用を重視したことから、Asb2によるフィラミンAの調節作用やErg遺伝子の同定といった重要な下流遺伝子を同定し、白血病のin vivoにおける進展機構の理解に資する結果を示した。さらに、エピゲノム阻害薬であるJQ1やHDAC阻害薬、LSD1阻害薬の有効性を検証し、今後のAMLに対する新たな治療法の開発に繋がる成果を得た。
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