• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 前のページに戻る

脳の排泄経路の解明による加齢性脳疾患へのアプローチ

研究課題

研究課題/領域番号 19H01043
研究種目

基盤研究(A)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 中区分52:内科学一般およびその関連分野
研究機関新潟大学

研究代表者

小野寺 理  新潟大学, 脳研究所, 教授 (20303167)

研究分担者 上村 昌寛  新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (00836710)
五十嵐 博中  新潟大学, 脳研究所, 教授 (20231128)
今野 卓哉  新潟大学, 脳研究所, 助教 (20837372)
加藤 泰介  新潟大学, 脳研究所, 准教授 (30598496)
清水 宏  新潟大学, 脳研究所, 准教授 (40608767)
金澤 雅人  新潟大学, 脳研究所, 准教授 (80645101)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
45,500千円 (直接経費: 35,000千円、間接経費: 10,500千円)
2021年度: 14,690千円 (直接経費: 11,300千円、間接経費: 3,390千円)
2020年度: 14,690千円 (直接経費: 11,300千円、間接経費: 3,390千円)
2019年度: 16,120千円 (直接経費: 12,400千円、間接経費: 3,720千円)
キーワード老化 / 血管 / カンデサルタン / 細胞外基質 / フィブロネクチン / 脳小血管病 / 脳小血管 / リンパ管 / 認知症
研究開始時の研究の概要

加齢による脳の病期は、主に僅か4種類のタンパク質の蓄積により引き起こされる。蓄積は、産生と排泄のアンバランスによるが、従来は、タンパク質の凝集し易さや分解されにくさについて研究されてきた。一方、排泄に関しては不明であった。近年、脳内の排泄経路が複数発見され、加齢性脳疾患との関係が示唆されている。本研究は、脳の排泄経路を明らかとし、加齢性脳疾患への関与を見いだし、新たな視点から本症の克服の路を探る。

研究成果の概要

HTRA1欠損マウスが、脳小血管の加齢性変化と類似するモデル動物となることを見出した。定量的DIAプ ロテオミクスとGO解析にて、その主体が細胞外基質、マトリゾームの異常であり、ハブ蛋白としてフィブロネクチンを起点と していることを見出した。フィブロネクチンの蓄積は加齢性の脳小血管変化でもよく認める変化である。これをカンデサルタンが抑制することを見出した。また、合わせ て、脳血流、血管拡張性の低下をもたらしていることを見出した。さらに、それがカンデサルタン投与で改善する事も見出した。脳内タンパク質のホメオスタシスに、細胞外プロテオスタシス機構が大きな役割を果たしていることを明確とした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

HTRA1-/-マウスにおいて,マトリソームタンパク質の蓄積と脳動脈内膜の肥厚が,血管の拡張性と脳血流の低下を引き起こすことの重要性を明らかにした.最も重要な知見は、カンデサルタンによってマトリソームタンパク質の蓄積が改善されたことである。今後、他の類似薬の効果や、動脈硬化が進行した後でもカンデサルタンが有効かどうかを明らかにする必要がある。また、脳小血管老化でのマトリソームタンパク質の蓄積に対する新しい治療薬候補となり得る。これらのアプローチは、脳小血管老化の進行を防ぐための新しい道を開く可能性がある。

報告書

(5件)
  • 2021 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2020 実績報告書
  • 2019 審査結果の所見   実績報告書
  • 研究成果

    (17件)

すべて 2021 2020 2019

すべて 雑誌論文 (11件) (うち国際共著 1件、 査読あり 11件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 2件、 招待講演 5件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Candesartan prevents arteriopathy progression in cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy model2021

    • 著者名/発表者名
      Kato T, Manabe RI, Igarashi H, Kametani F, Hirokawa S, Sekine Y, Fujita N, Saito S, Kawashima Y, Hatano Y, Ando S, Nozaki H, Sugai A, Uemura M, Fukunaga M, Sato T, Koyama A, Saito R, Sugie A, Toyoshima Y, Kawata H, Murayama S, Matsumoto M, Kakita A, Hasegawa M, Ihara M, Kanazawa M, Nishizawa M, Tsuji S, Onodera O.
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Investigation

      巻: 131 号: 22

    • DOI

      10.1172/jci140555

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Parkinson's disease and parkinsonism: Clinicopathological discrepancies on diagnosis in three patients2021

    • 著者名/発表者名
      Toyoshima Yasuko、Takahashi Hitoshi、Katada Shinnichi、Kojima Naoyuki、Tada Mari、Tani Takashi、Koike Ryoko、Nozawa Takanori、Aida Izumi、Nakajima Takashi、Onodera Osamu、Kakita Akiyoshi
    • 雑誌名

      Neuropathology

      巻: 41 号: 6 ページ: 450-456

    • DOI

      10.1111/neup.12777

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Cytosolic dsDNA of mitochondrial origin induces cytotoxicity and neurodegeneration in cellular and zebrafish models of Parkinson’s disease.2021

    • 著者名/発表者名
      Matsui, H.*, Ito, J., Matsui, N., Uechi, T., Onodera, O., Kakita, A.
    • 雑誌名

      Nat. Commun.

      巻: - 号: 1 ページ: 3101-3101

    • DOI

      10.1038/s41467-021-23452-x

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] TDP-43 transports ribosomal protein mRNA to regulate axonal local translation in neuronal axons2020

    • 著者名/発表者名
      Nagano Seiichi、Jinno Junki、Abdelhamid Rehab F.、Jin Yinshi、Shibata Megumi、Watanabe Shohei、Hirokawa Sachiko、Nishizawa Masatoyo、Sakimura Kenji、Onodera Osamu、Okada Hironori、Okada Takashi、Saito Yuko、Takahashi-Fujigasaki Junko、Murayama Shigeo、Wakatsuki Shuji、Mochizuki Hideki、Araki Toshiyuki
    • 雑誌名

      Acta Neuropathologica

      巻: 140 号: 5 ページ: 695-713

    • DOI

      10.1007/s00401-020-02205-y

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] HTRA1-Related Cerebral Small Vessel Disease: A Review of the Literature2020

    • 著者名/発表者名
      Uemura Masahiro、Nozaki Hiroaki、Kato Taisuke、Koyama Akihide、Sakai Naoko、Ando Shoichiro、Kanazawa Masato、Hishikawa Nozomi、Nishimoto Yoshinori、Polavarapu Kiran、Nalini Atchayaram、Hanazono Akira、Kuzume Daisuke、Shindo Akihiro、El-Ghanem M、Abe A、Sato A、Yoshida M、Ikeuchi T、Mizuta I、Mizuno T、Onodera O
    • 雑誌名

      Frontiers in Neurology

      巻: 11 ページ: 545-545

    • DOI

      10.3389/fneur.2020.00545

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Transactive response DNA-binding protein 43 kDa(TDP-43)凝集体の形成と分解からみたamyotrophic lateral sclerosis(ALS)分子機構2020

    • 著者名/発表者名
      Kasahara Sou、Ishihara Tomohiko、Koike Yuka、Sugai Akihiro、Onodera Osamu
    • 雑誌名

      臨床神経学

      巻: 60 号: 2 ページ: 109-116

    • DOI

      10.5692/clinicalneurol.cn-001362

    • NAID

      130007802650

    • ISSN
      0009-918X, 1882-0654
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Globular glial tauopathy Type II: Clinicopathological study of two autopsy cases2019

    • 著者名/発表者名
      Tanaka Hidetomo、Kawakatsu Shinobu、Toyoshima Yasuko、Miura Takeshi、Mezaki Naomi、Mano Atsushi、Sanpei Kazuhiro、Kobayashi Ryota、Hayashi Hiroshi、Otani Koichi、Ikeuchi Takeshi、Onodera Osamu、Kakita Akiyoshi、Takahashi Hitoshi
    • 雑誌名

      Neuropathology

      巻: 39 号: 2 ページ: 111-119

    • DOI

      10.1111/neup.12532

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Ectopic expression induces abnormal somatodendritic distribution of tau in the mouse brain.2019

    • 著者名/発表者名
      Kubo A, Ueda S, Yamane A, Wada-Kakuda S, Narita M, Matsuyama M, Nomori A, ..... Murayama S, Ihara Y, Misonou H, Miyasaka T
    • 雑誌名

      Journal of Neuroscience

      巻: 39 号: 34 ページ: 6781-6797

    • DOI

      10.1523/jneurosci.2845-18.2019

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Non-genetically modified models exhibit TARDBP mRNA increase due to perturbed TDP-43 autoregulation2019

    • 著者名/発表者名
      Sugai Akihiro、Kato Taisuke、Koyama Akihide、Koike Yuka、Konno Takuya、Ishihara Tomohiko、Onodera Osamu
    • 雑誌名

      Neurobiology of Disease

      巻: 130 ページ: 104534-104534

    • DOI

      10.1016/j.nbd.2019.104534

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] HTRA1 Mutations Identified in Symptomatic Carriers Have the Property of Interfering the Trimer-Dependent Activation Cascade2019

    • 著者名/発表者名
      Uemura Masahiro、Nozaki Hiroaki、Koyama Akihide、Sakai Naoko、Ando Shoichiro、Kanazawa Masato、Kato Taisuke、Onodera Osamu
    • 雑誌名

      Frontiers in Neurology

      巻: 10 ページ: 693-693

    • DOI

      10.3389/fneur.2019.00693

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Shrinkage of the myenteric neurons of the small intestine in patients with multiple system atrophy2019

    • 著者名/発表者名
      Ozawa Tetsutaro、Shimizu Hiroshi、Matsui Hideaki、Onodera Osamu、Kakita Akiyoshi
    • 雑誌名

      Autonomic Neuroscience

      巻: 221 ページ: 102583-102583

    • DOI

      10.1016/j.autneu.2019.102583

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 遺伝性脳小血管病の鑑別診断と分子病態2020

    • 著者名/発表者名
      小野寺理
    • 学会等名
      第39回日本認知症学会学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Familial SVD, CARASIL and Treatments2020

    • 著者名/発表者名
      Osamu Onodera
    • 学会等名
      VasCog 2020: Virtual International Conference of The VasCog Society
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 脳小血管異常の分子病態と脳白質病変との関係2019

    • 著者名/発表者名
      小野寺理
    • 学会等名
      第28回 日本脳ドック学会総会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Diversity and its treatment strategy of cerebral small vessel disease. lesson from the hereditary cerebral small vessel disease2019

    • 著者名/発表者名
      Osamu Onodera
    • 学会等名
      The 9th Japan-Korea Joint Stroke Conference
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 核内非膜性オルガネラと 運動神経変性疾患2019

    • 著者名/発表者名
      小野寺理
    • 学会等名
      第38回日本認知症学会学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [産業財産権] 小脳血管病の予防又は治療用医薬組成物2020

    • 発明者名
      小野寺理 加藤泰介
    • 権利者名
      小野寺理 加藤泰介
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2020
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書

URL: 

公開日: 2019-04-18   更新日: 2023-12-25  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi