| 研究課題/領域番号 |
19H01055
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
中区分55:恒常性維持器官の外科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
田中 真二 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30253420)
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| 研究分担者 |
島田 周 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (20609705)
秋山 好光 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (80262187)
新部 彩乃 (樺嶋) 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (20445448)
森 正樹 東海大学, 医学部, 教授 (70190999)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
45,890千円 (直接経費: 35,300千円、間接経費: 10,590千円)
2021年度: 13,260千円 (直接経費: 10,200千円、間接経費: 3,060千円)
2020年度: 13,260千円 (直接経費: 10,200千円、間接経費: 3,060千円)
2019年度: 19,370千円 (直接経費: 14,900千円、間接経費: 4,470千円)
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| キーワード | 多様性 / サブタイプ / がん幹細胞 / ゲノム医療 / 免疫治療 / ゲノム編集 / オルガノイド / 樹状細胞活性化 / 癌 / 免疫抵抗性獲得 / RNA編集 / ヒストン修飾 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
多様性は癌の本質的特徴の１つであり、難治性・治療抵抗性を齎す要因である。次世代シーケンサーなどゲノム解析技術の発展によって様々な癌腫における遺伝子異常の多様性が解明され、分子サブタイプ分類に基づいたゲノム医療、プレシジョンメディシンへの応用が期待されている。消化器癌の難治性特異的な分子サブタイプの存在が明らかになったが、各々の分子生物学的意義が不明なため 治療標的の開発には至っていない。本研究は(１)難治性がんサブタイプの多重ゲノム編集解析、(２)がん幹細胞の生体内治療抵抗性解析により、難治性がん多様性メカニズムを解明し、プレシジョンメディシン実装化のブレークスルーとなる最重要課題である。
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| 研究成果の概要 |
多様性は癌の本質的特徴の１つであり、難治性・治療抵抗性を齎す要因である。難治性消化器癌のサブタイプ多様性と癌幹細胞多様性の解明に基づく先端的治療開発を目的として、難治性がんサブタイプの多重ゲノム編集解析と治療開発、癌幹細胞の生体内治療抵抗性因子を標的とした治療開発を行った。本研究により、ARID1A変異胆管癌がヒストンアセチル化亢進を介して癌幹細胞性を獲得し悪性化すること、CTNNB1変異肝癌が樹状細胞活性化サイトカイン等の抑制を介して免疫応答から逃れていることを明らかにした。各サブタイプのバイオマーカーとして有用であるだけなく、サブタイプ特異的な新規治療開発を示す成果が得られた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
次世代シーケンサーなどゲノム解析技術の発展によって様々な癌腫における遺伝子異常の多様性が解明され、分子サブタイプ分類に基づいたゲノム医療、プレシジョンメディシンへの応用が期待されている。消化器癌においても難治性特異的な分子サブタイプの存在が明らかになったが、各々の分子生物学的意義が不明なため 治療標的の開発には至っていない。本研究は、我々が開発した新規多重ゲノム編集技術を応用し、難治性がんサブタイプ治療を開拓する革新的課題である。その成果によって、各サブタイプ特異的なエピゲノム阻害剤およびmRNA医薬などの有用性が示唆され、現在サブタイプ特異的治療開発を進めている。
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