細胞骨格ダイナミクスに基づく分子輸送制御システムの解明と革新的癌創薬への新展開

• 研究課題/領域番号: 19H01064
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分56:生体機能および感覚に関する外科学およびその関連分野
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 渡部 昌実 岡山大学, 大学病院, 教授 (70444677)
• 研究分担者: 定平 卓也 岡山大学, 大学病院, 助教 (20733322) ; 黄 鵬 岡山大学, 中性子医療研究センター, 研究准教授 (00610841) ; 竹居 孝二 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (40322226) ; 竹田 哲也 岡山大学, 医歯薬学域, 研究准教授 (30302368) ; 落合 和彦 日本獣医生命科学大学, 獣医学部, 准教授 (30550488) ; 野口 洋文 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50378733) ; 山田 浩司 岡山大学, 医歯薬学域, 研究教授 (80325092) ; 那須 保友 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (20237572)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 40,300千円 (直接経費: 31,000千円、間接経費: 9,300千円); 2023年度: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円); 2022年度: 8,450千円 (直接経費: 6,500千円、間接経費: 1,950千円); 2021年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円); 2020年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円); 2019年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
• キーワード: 癌創薬 / 細胞内輸送 / in vivo投与 / 細胞骨格 / エンドサイトーシス / in vivo投与法 / 癌 / Dynamin / 間葉系幹細胞 / 幹細胞 / in vivo投与モデル / microtubule / 尿路性器癌

研究開始時の研究の概要

前立腺癌を含む各種癌疾患に対する新規治療法の開発は癌治療の分野で喫緊の課題であり、学術的に新しい切り口での癌創薬が求められている。本研究では、前立腺癌の悪性進展とAndrogen不応性のKeyとなるシグナル分子群の細胞内輸送における知見を踏まえ、癌細胞を中心とする各種細胞において、REIC/Dkk-3、SGTA、Tctex-1、Dyneinモーター、Dynaminおよび細胞骨格因子が関わる細胞内分子輸送システムの制御機構を解明する。

研究成果の概要

各種の癌細胞を用いた研究にて、Dynaminおよびその関連分子群の細胞骨格動態に関する機能の解析を行い、成果を得た。また正常細胞を用いた研究では、糸球体足細胞におけるDynaminと微小管の関係についての研究を実施し、Dynaminが微小管束の形成に働き、結果として微小管を安定化させる可能性を見出した。一方で癌創薬の観点から、候補薬の内視鏡下生体内投与による作用機序解明のためのイヌを用いた動物実験の系を立ち上げ、新しい薬剤投与手技を用いて各種薬剤の薬効評価を実施することが可能となった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

前立腺癌の悪性進展とAndrogen不応性のKeyとなるタンパク質分子の細胞内輸送における独自の観点から、微小管輸送ダイナミクスの細胞内分子機構を解明し、新規治療・創薬標的を探索した。また、泌尿器科領域での臨床応用へと結び付けていくための大動物を用いたin vivo投与の研究手法を確立した。一方で本研究は、様々なタンパク質複合体の働きに焦点を当てて新たな知見の獲得を目指すものでもあり、細胞生物学的にも学術的意義が認められる。

研究成果

• [雑誌論文] Pacsin 2-dependent N-cadherin internalization regulates the migration behaviour of malignant cancer cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Haymar Wint, Jianzhen Li, Tadashi Abe, Hiroshi Yamada, Takumi Higaki, Yasutomo Nasu, Masami Watanabe, Kohji Takei, Tetsuya Takeda
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: 136(10) 号: 10
  • DOI: 10.1242/jcs.260827
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel extracellular role of REIC/Dkk-3 protein in PD-L1 regulation in cancer cells. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yuma Gohara, Nahoko Tomonobu, Rie Kinoshita, Junichiro Futami, Lena Audebert, Youyi Chen, Ni Luh Gede Yoni Komalasari, Fan Jiang, Chikako Yoshizawa, Hitoshi Murata, Ken-Ichi Yamamoto, Masami Watanabe, Hiromi Kumon, Masakiyo Sakaguchi
  • 雑誌名: Journal of molecular medicine (Berlin, Germany) 巻: 101 号: 4 ページ: 431-447
  • DOI: 10.1007/s00109-023-02292-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dynamin 1 is important for microtubule organisation and stabilisation in glomerular podocytes (2020)
  • 著者名/発表者名: The Mon La , Tachibana, H., Li, S.A., Abe, T., Seiriki, S., Nagaoka, H., Takashima, E., Takeda, T., Ogawa, D., Makino, S., Asanuma, K., Watanabe, M., Tian, X., Ishibe, S., Sakane, A., Sasaki, T., Wada, J., Takei, K., Yamada, H.
  • 雑誌名: FASEB Journal 巻: 34 号: 12 ページ: 16449-16463
  • DOI: 10.1096/fj.202001240rr
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著