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ダイレクトリプログラミングによるヒト肝前駆細胞直接誘導法の確立とその応用

研究課題

研究課題/領域番号 19H01177
研究種目

基盤研究(A)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 中区分90:人間医工学およびその関連分野
研究機関九州大学

研究代表者

鈴木 淳史  九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (30415195)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
45,500千円 (直接経費: 35,000千円、間接経費: 10,500千円)
2021年度: 14,040千円 (直接経費: 10,800千円、間接経費: 3,240千円)
2020年度: 14,040千円 (直接経費: 10,800千円、間接経費: 3,240千円)
2019年度: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
キーワード細胞・組織 / 発生・分化 / 再生医学 / 移植・再生医療 / 遺伝子
研究開始時の研究の概要

「ダイレクトリプログラミング」による細胞運命転換法は、将来の医療展開が強く期待される技術の1つといえる。そこで本研究では、高い増殖能と肝細胞・胆管上皮細胞への分化能を有するヒト誘導肝前駆細胞(iHepPC)を作製し、ヒトiHepPCの分化誘導法の開発や分子機構の解明、並びに治療効果の検証等を行うことで、新しい移植医療や創薬研究の基盤構築を目指す。

研究成果の概要

本研究では、肝前駆細胞の運命決定を担う転写因子セットを同定し、それらをヒトの臍帯静脈や末梢血由来の血管内皮細胞に導入することで、長期培養による安定的な増殖と機能的な肝細胞・胆管上皮細胞への分化が可能な「誘導肝前駆細胞(iHepPC)」を作製することに成功した。また、マウス線維芽細胞から「誘導肝細胞(iHepC)」へのダイレクトリプログラミングにおいて、線維芽細胞が肝細胞の運命を獲得する過程で生じる遺伝子発現変化やクロマチン状態変化、エピゲノム状態変化などを統合的に解析した結果、導入した転写因子のDNA結合から始まる一連のダイナミックな細胞状態変化の全容を分子レベルで解明することに成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ヒトiHepPCから機能的に成熟した肝細胞や胆管上皮細胞を継続して大量に調達できることから、将来、それらを用いた肝疾患患者に対する新しい移植医療の実現や、個人レベルで薬剤の効果や毒性を評価できる医療システムの構築が期待される。また、マウス線維芽細胞からiHepCへのダイレクトリプログラミングを解析する中で発見したRNAポリメラーゼⅡと転写因子の機能的な結合は、iHepC誘導因子以外の他の転写因子でも起こりうることから、細胞運命制御に関わる転写因子の新しい機能として、今後の研究の発展が期待される。

報告書

(4件)
  • 2021 研究成果報告書 ( PDF )
  • 2020 実績報告書
  • 2019 審査結果の所見   実績報告書
  • 研究成果

    (37件)

すべて 2021 2020 2019 その他

すべて 国際共同研究 (4件) 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 1件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (19件) (うち国際学会 4件、 招待講演 13件) 図書 (5件) 備考 (2件)

  • [国際共同研究] Universite catholique de Louvain/University of Liege(ベルギー)

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [国際共同研究] Washington University School of Medicine(米国)

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [国際共同研究] Universite catholique de Louvain/University of Liege(ベルギー)

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [国際共同研究] Washington University School of Medicine(米国)

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [雑誌論文] Direct cell-fate conversion of somatic cells: Toward regenerative medicine and industries2020

    • 著者名/発表者名
      Horisawa, K., Suzuki, A.
    • 雑誌名

      Proceedings of the Japan Academy. Ser. B: Physical and Biological Sciences

      巻: 96 号: 4 ページ: 131-158

    • DOI

      10.2183/pjab.96.012

    • NAID

      130007830126

    • ISSN
      0386-2208, 1349-2896
    • 年月日
      2020-04-10
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The Dynamics of Transcriptional Activation by Hepatic Reprogramming Factors.2020

    • 著者名/発表者名
      Kenichi Horisawa, Miyako Udono, Kazuko Ueno, Yasuyuki Ohkawa, Masao Nagasaki, Sayaka Sekiya, Atsushi Suzuki Chromatin integration labeling for mapping DNA-binding proteins and modifications with low input.
    • 雑誌名

      Mol Cell.

      巻: S1097-2765 号: 4 ページ: 30502-30505

    • DOI

      10.1016/j.molcel.2020.07.012

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Direct reprogramming of human umbilical vein- and peripheral blood-derived endothelial cells into hepatic progenitor.2020

    • 著者名/発表者名
      Hiroki Inada, Miyako Udono , Kanae Matsuda-Ito, Kenichi Horisawa, Yasuyuki Ohkawa, Shizuka Miura, Takeshi Goya, Junpei Yamamoto, Masao Nagasaki, Kazuko Ueno, Daisuke Saitou, Mikita Suyama, Yoshihiko Maehara, Wataru Kumamaru, Yoshihiro Ogawa, Sayaka Sekiya, Atsushi Suzuki.
    • 雑誌名

      cellsNat Commun.

      巻: 11 号: 1 ページ: 5292-5292

    • DOI

      10.1038/s41467-020-19041-z

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Induction of steatohepatitis and liver tumorigenesis by enforced Snail expression in hepatocytes2020

    • 著者名/発表者名
      Miura, S. and Suzuki, A.
    • 雑誌名

      The American Journal of Pathology

      巻: in press 号: 6 ページ: 1271-1283

    • DOI

      10.1016/j.ajpath.2020.02.005

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Zfp281 shapes the transcriptome of trophoblast stem cells and is essential for placental development2019

    • 著者名/発表者名
      Ishiuchi, T., Ohishi, H., Sato, T., Kamimura, S., Yorino, M., Abe, S., Suzuki, A., Wakayama, T., Suyama, M., Sasaki, H.
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 27 号: 6 ページ: 1742-1754

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2019.04.028

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] New high-throughput screen identifies compounds that reduce viability specifically in liver cancer cells that express high levels of SALL4 by inhibiting oxidative phosphorylation2019

    • 著者名/発表者名
      Tan, J.L., Li, F., Yeo, J.Z., Yong, K.J., Bassal, M.A., Ng, G.H., Lee, M.Y., Leong, C.Y., Tan, H.K., Wu, C.S., Liu, B.H., Chan, T.H., Tan, Z.H., Chan, Y.S., Wang, S., Lim, Z.H., Toh, T.B., Hooi, L., Low, K.N., Ma, S., Kong, N.R., Stein, A.J., Wu, Y., Thangavelu, M.T., Suzuki, A., et al.
    • 雑誌名

      Gastroenterology

      巻: 157 号: 6 ページ: 1615-1629

    • DOI

      10.1053/j.gastro.2019.08.022

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Generation of Nanog reporter mice that distinguish pluripotent stem cells from unipotent primordial germ cells.2019

    • 著者名/発表者名
      Terada M, Kawamata M, Kimura R, Sekiya S, Nagamatsu G, Hayashi K, Horisawa K, Suzuki A.
    • 雑誌名

      Genesis

      巻: 57 号: 11-12

    • DOI

      10.1002/dvg.23334

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 肝細胞へのダイレクトリプログラミングにおける転写因子機能の解析2021

    • 著者名/発表者名
      堀澤健一、鈴木淳史
    • 学会等名
      第38回染色体ワークショップ・第19回核ダイナミクス研究会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Generation of expandable and bipotential human hepatic progenitor cells by direct lineage reprogramming2021

    • 著者名/発表者名
      鈴木淳史
    • 学会等名
      The 5th Symposium of the Inter-University Research Network for Trans-Omics Medicine “The Future of Trans-Omics in the Age of COVID-19”
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Generation of mouse and human intestinal progenitor cells using direct reprogramming technology2021

    • 著者名/発表者名
      Miura, S., Horisawa, K., Suzuki, A.
    • 学会等名
      Exchange Program Seminar between France and Japan, Frontiers of stem cell and organoid technology, From Basic to Bedside
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] ダイレクトリプログラミングによる細胞創生と医療応用2021

    • 著者名/発表者名
      鈴木淳史
    • 学会等名
      第26回関東ハートセミナー
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 実用性の高い肝細胞リプログラミング技術の開発2021

    • 著者名/発表者名
      鈴木淳史
    • 学会等名
      第20回日本再生医療学会総会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 肝細胞誘導転写因子のダイナミクス解析2021

    • 著者名/発表者名
      堀澤健一、鈴木淳史
    • 学会等名
      第14回日本エピジェネティクス研究会年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] ダイレクトリプログラミングによる機能性肝細胞の作出2020

    • 著者名/発表者名
      鈴木淳史
    • 学会等名
      日本薬剤学会第35年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ダイレクトリプログラミングによる機能性肝細胞の作出2020

    • 著者名/発表者名
      鈴木淳史
    • 学会等名
      第19回日本再生医療学会総会シンポジウム「ダイレクトリプログラミングの進展と新しい再生医療技術開発」
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ダイレクトリプログラミングによる腸上皮幹/前駆細胞の作出2020

    • 著者名/発表者名
      鈴木淳史
    • 学会等名
      第19回日本再生医療学会総会シンポジウム「消化器領域の再生医学研究」
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Generation of functional hepatocytes by direct lineage reprogramming2020

    • 著者名/発表者名
      鈴木淳史
    • 学会等名
      第63回日本糖尿病学会シンポジウム「肝細胞の生物学 Up to Date」
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Generation of expandable and bipotential human hepatic progenitor cells by direct lineage reprogramming2020

    • 著者名/発表者名
      鈴木淳史
    • 学会等名
      第43回日本分子生物学会年会ワークショップ「Cell Fate Conversion by innovative RNA modulation」
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Trans-omic analysis for metabolic remodeling during liver regeneration2020

    • 著者名/発表者名
      Horisawa, K., Miura, S., Izumi, Y., Bamba, T., Suzuki, A.
    • 学会等名
      The 29th Hot Spring Harbor International Symposium “Cutting Edge of Technical Innovations in Trans-Omics”
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Direct reprogramming to hepatic and intestinal lineages2019

    • 著者名/発表者名
      Suzuki, A.
    • 学会等名
      International Symposium: Principles of pluripotent stem cells underlying plant vitality
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Generation of induced intestinal stem and progenitor cells by direct lineage reprogramming2019

    • 著者名/発表者名
      Suzuki, A.
    • 学会等名
      The Copenhagen Bioscience Conference on Intestinal Organoids - from stem cells to metabolism and microbiome interactions
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] ダイレクトリプログラミングによるヒト肝前駆細胞の作製2019

    • 著者名/発表者名
      稲田浩気,鈴木淳史
    • 学会等名
      PHILOSOPHY
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] ダイレクトリプログラミングによる機能性肝細胞の作出と肝再生医療2019

    • 著者名/発表者名
      鈴木淳史
    • 学会等名
      第31回JBICバイオ関連基盤技術研究会「肝疾患(NAFLD/NASH)と肝再生医療」
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 由来の異なる組織由来iHep細胞における遺伝子発現の比較解析2019

    • 著者名/発表者名
      鵜殿美弥子,堀澤健一,村山僚,鈴木淳史
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] CRISPR-Cas9の活性調節によるアレル選択的ゲノム編集法の開発2019

    • 著者名/発表者名
      川又理樹,木村亮太,鈴木淳史
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 転写因子が引き起こすエピジェネティックリモデリングと細胞運命転換2019

    • 著者名/発表者名
      鈴木淳史
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [図書] Direct lineage reprogramming of mouse fibroblasts to acquire the identity of fetal intestine-derived progenitor cells (Methods in Molecular Biology; Springer Protocols; “Intestinal Stem Cells”)2020

    • 著者名/発表者名
      Miura, S., Suzuki, A.
    • 総ページ数
      350
    • 出版者
      Springer US
    • ISBN
      9781071607473
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [図書] ダイレクトリプログラミング研究の現状と未来展望(ダイレクトリプログラミング:再生医療の新展開)2020

    • 著者名/発表者名
      鈴木淳史
    • 総ページ数
      316
    • 出版者
      エヌ・ティー・エス
    • ISBN
      9784860436711
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [図書] ダイレクトリプログラミングによる肝細胞の作製(ダイレクトリプログラミング:再生医療の新展開)2020

    • 著者名/発表者名
      鈴木淳史
    • 総ページ数
      316
    • 出版者
      エヌ・ティー・エス
    • ISBN
      9784860436711
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [図書] ダイレクトリプログラミングによる腸幹/前駆細胞の作製(ダイレクトリプログラミング:再生医療の新展開)2020

    • 著者名/発表者名
      三浦静、鈴木淳史
    • 総ページ数
      316
    • 出版者
      エヌ・ティー・エス
    • ISBN
      9784860436711
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [図書] ダイレクトリプログラミングを用いたがん細胞制御と腫瘍抑制(ダイレクトリプログラミング:再生医療の新展開)2020

    • 著者名/発表者名
      堀澤健一、鈴木淳史
    • 総ページ数
      316
    • 出版者
      エヌ・ティー・エス
    • ISBN
      9784860436711
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [備考] 研究室ホームページ

    • URL

      https://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/labo/orgreg/top.html

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [備考] 研究室ホームページ

    • URL

      http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/labo/orgreg/top.html

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2023-12-25  

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