| 研究課題/領域番号 |
19H02839
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(B)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分37020:生物分子化学関連
|
|---|
| 研究機関 | 名古屋大学 |
|---|
研究代表者 |
北 将樹 名古屋大学, 生命農学研究科, 教授 (30335012)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
|
| 配分額 *注記 |
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2021年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2020年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2019年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
|
|---|
| キーワード | タンパク質間相互作用 / 天然物リガンド / アクチン / 標的分子同定 / 微小管阻害剤 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
細胞骨格タンパク質アクチンに作用する天然物リガンドに注目して，創薬標的となる新たなPPI機能作用点の特定および関連する運動マシナリーの解明を目指す．細胞形態の観察や機能性分子プローブを用いたアフィニティー精製により，多様な天然物リガンドの第２の標的分子を同定し，三元複合体の構造や相互作用を解明する．プローブの細胞内動態やin vitro構築系でのダイナミクスへの影響を精査し，生物活性発現メカニズムを明らかにする．
|
| 研究成果の概要 |
本研究ではアクチンに作用する天然物リガンドに注目して、創薬標的となる新たなPPI機能作用点を特定し、細胞骨格が関連する運動マシナリーの解明を目指した。アクチンとチューブリン間のタンパク質間相互作用を誘導して微小管ダイナミクスを阻害する抗腫瘍性天然物アプリロニンA (ApA)を構造簡略化したアクチン結合性誘導体を合成し、細胞抽出液からアクチンを特異的に精製できる有用なツールを開発した。また、分子ドッキングシミュレーションと分子動力学計算により、ApAの活性発現に重要なC7位のTMSerエステルがチューブリンと相互作用する、アクチン-ApA-チューブリン三元複合体の妥当なモデルの構築に成功した。
|
| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
PPIは生命現象を担うシグナル伝達系を調節し、重要な生理的効果を誘導する。近年，PPIを安定化もしくは阻害する化合物が多数見いだされ、疾患研究ツールや医薬リードとしても注目されている。本研究では動的で不安定な細胞骨格タンパク質を標的とする天然物に注目し、これまで未解明だった標的分子の同定、複合体の構造解析、および活性発現機構の解明に挑戦した点で学術的に高い意義があると考えられる。また、本研究で得られた成果は、副作用を低減した新たな医薬の創出や、複合的に機能する新たな薬理学ツールの開発といった学際的・分野融合的な研究へと展開できると期待されることから、社会的意義も高い成果と言える。
|
