低酸素応答シグナルを制御する生物活性物質に関するケミカルバイオロジー

• 研究課題/領域番号: 19H02840
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分37020:生物分子化学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 掛谷 秀昭 京都大学, 薬学研究科, 教授 (00270596)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2021年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2020年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2019年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
• キーワード: ケミカルバイオロジー / 低酸素誘導因子 / 抗がん剤 / 天然物化学 / 分子プローブ

研究開始時の研究の概要

がん細胞の特徴として、細胞の不死化、浸潤・転移の活性化、増殖シグナルの持続、血管新生の誘導、細胞内エネルギー代謝異常などがあげられる。乳がん、腎がんなどの固形がん組織もこれらがん細胞特有の性質を有するものが多く、十分な酸素が供給されない低酸素状態に曝されている。低酸素ストレスに曝された細胞が適応応答するメカニズムの主役を担っているのが、転写因子の一つである低酸素誘導因子(hypoxia-inducible factors: HIFs)である。本研究課題では、研究代表者が見出した低酸素応答シグナルを制御する生物活性物質の構造活性相関研究や作用機序解析研究を中心に、ケミカルバイオロジー研究を行う。

研究成果の概要

低酸素誘導因子HIFsはがんの分子標的として期待されているが、未だ上市された薬剤はない。HIFsの中でもHIF-1に関する知見に比較して特異的阻害剤が乏しいHIF-2に関するがん細胞の悪性化（増殖・浸潤・転移など）における意義の未解明などもその要因の一つである。HIF-2機能阻害物質の探索を行い、希少天然物saccharothriolide (STL)類を見出し構造活性相関研究及び薬効評価を行った。STLs類の類縁化合物検出のための高感度検出プローブを開発し、希少放線菌Saccharothrix sp. A1506株が生産するpreSTL-Zを同定し、化学的全合成を達成し構造を確定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

腫瘍血管に富んだ腎細胞がんにおいては、がん抑制遺伝子vhlに異常が認められ、VHLタンパク質の機能喪失によってHIF-2αが蓄積し、多くのがん関連標的遺伝子（血管内皮増殖因子VEGFなど）が活性化されている。したがって、見出したHIF-2の機能阻害物質は、腎細胞がんをはじめとして過剰なHIF-2シグナルに起因する各種疾病のメカニズム解析用ツール及び創薬シーズとして期待される。さらに、希少天然物を高感度に検出可能な検出プローブは、いままで存在量が極微量がゆえに見出されていない様々な天然資源における希少天然物の探索・同定に利用可能である。

研究成果

• [国際共同研究] 浙江大学(中国)
• [国際共同研究] ジョンズホプキンス大学(カナダ)
• [国際共同研究] プリンストン大学(米国)
• [国際共同研究] 浙江大学(中国)
• [国際共同研究] ジョンズホプキンス大学(米国)
• [国際共同研究] トロント大学(カナダ)
• [国際共同研究] ジョンズホプキンス大学(米国)
• [国際共同研究] トロント大学(カナダ)
• [雑誌論文] Development and application of highly sensitive labeling reagents for amino acids (2022)
  • 著者名/発表者名: Kuranaga, T., Kakeya, H.
  • 雑誌名: Methods in Enzymol. 巻: 665 ページ: 105-133
  • DOI: 10.1016/bs.mie.2021.11.004
  • ISBN: 9780323952675
  • 査読あり
• [雑誌論文] Highly Sensitive Determination of Amino Acids by LC-MS under Neutral Conditions (2021)
  • 著者名/発表者名: Morimoto, R., Matsumoto, T., Minote, M., Yanagisawa, M., Yamada, R., Kuranaga, T., Kakeya, H.
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 69 号: 3 ページ: 265-270
  • DOI: 10.1248/cpb.c20-00958
  • NAID: 130007993065
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 年月日: 2021-03-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design, synthesis, and target identification of new hypoxia-induced factor 1 (HIF-1) inhibitors containing 1-alkyl-1H-pyrazole-3-carboxamide moiety (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakai, M., Takahashi, N., Ikeda, H., Furutani, Y., Higuchi, S., Suzuki, T., Dohmae, N., Kobayashi, S., Harada, H., Kojima, S., Matsuura, T., Hattori, A., Kakeya, H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: - ページ: 116375-116375
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2021.116375
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retro-aza-Michael reaction of an o-aminophenol adduct in protic solvents inspired by natural products (2021)
  • 著者名/発表者名: Takenaka, K., Kaneko, K., Takahashi, N., Nishimura, S., Kakeya, H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: - ページ: 116059-116059
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2021.116059
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) signaling with natural products toward cancer chemotherapy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, H., Kakeya, H.
  • 雑誌名: J. Antibiot. 巻: 74 号: 10 ページ: 687-695
  • DOI: 10.1038/s41429-021-00451-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterogenous chemosensitivity of organoid cell lines derived from small cell neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, M., Kondo, J., Kaneko, K., Endo, H., Onuma, K., Coppo, R., Kamiura, S., Yoshino, K., Ueda, Y., Kakeya, H. Kimura, T., Inoue, M.
  • 雑誌名: Human Cell 巻: - 号: 3 ページ: 889-900
  • DOI: 10.1007/s13577-021-00511-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amycolapeptins A and B, cyclic nonadepsipeptides produced by combined-culture of Amicolatopsis sp. and Tsukamurella pulmonis (2021)
  • 著者名/発表者名: Pan, C., Kuranaga, T., Cao, X., Suzuki, T., Dohmae, N., Shinzato, N., Onaka, H., Kakeya, H.
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 巻: 86 号: 2 ページ: 1843-1849
  • DOI: 10.1021/acs.joc.0c02660
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Longicatenamides A-D, two diastereomeric pairs of cyclic hexapeptides produced by combined-culture of Streptomyces sp. KUSC_F05 and Tsukamurella pulmonis TP-B0596 (2021)
  • 著者名/発表者名: Jiang, Y., Matsumoto, T., Kuranaga, T., Lu, S., Wang, W., Onaka, H., Kakeya, H.
  • 雑誌名: J. Antibiot. 巻: - 号: 5 ページ: 307-316
  • DOI: 10.1038/s41429-020-00400-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Highly sensitive labeling reagents for scarce natural products (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuranaga, T., Minote, M., Morimoto, R., Pan, C., Ogawa, H., Kakeya, H
  • 雑誌名: ACS Chem. Biol. 巻: 15 号: 9 ページ: 2499-2506
  • DOI: 10.1021/acschembio.0c00517
  • 査読あり
• [雑誌論文] Curcumin beta-D-glucuronide (CMG) exhibits anti-tumor effects on oxaliplatin-resistant colon cancer with less toxicity. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ozawa-Umeta, H., Kishimoto, A., Imaizumi, A., Hashimoto, T., Kakeya, H., Kanai, M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 111 号: 5 ページ: 1785-1793
  • DOI: 10.1111/cas.14383
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Different localization of lysosomal-associated membrane protein 1 (LAMP1) in mammalian cultured cell lines (2020)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Baba, Sara Kuwada, Ayaka Nakao, Xuebing Li, Naoaki Okuda, Ai Nishida, Satoshi Mitsuda, Natsuki Fukuoka, Hideaki Kakeya, Takao Kataoka
  • 雑誌名: Histochemistry and Cell Biology 巻: 153 号: 4 ページ: 199-213
  • DOI: 10.1007/s00418-019-01842-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total synthesis and antimicrobial activity of tumescenamide C and its derivatives. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, N., Kaneko, K., Kakeya, H.
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 巻: 85 号: 6 ページ: 4530-4535
  • DOI: 10.1021/acs.joc.9b03516
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ubiquitin carboxyl‐terminal hydrolase L1 promotes hypoxia‐inducible factor 1‐dependent tumor cell malignancy in spheroid models (2019)
  • 著者名/発表者名: Li Xuebing、Hattori Akira、Takahashi Senye、Goto Yoko、Harada Hiroshi、Kakeya Hideaki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 1 ページ: 239-252
  • DOI: 10.1111/cas.14236
  • NAID: 120006848248
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Total synthesis of verucopeptin, an inhibitor of hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1). (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, N., Hayashi, H., Poznaks, V., Kakeya, H.
  • 雑誌名: Chem. Commun. 巻: 55 号: 79 ページ: 11956-11959
  • DOI: 10.1039/c9cc06169j
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation, Structure Elucidation, and Conformational Regulation of Myropeptins, Lipopeptides from the Fungus Myrothecium roridum. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura, A., Nishimura, S.*, Suzuki, T., Hattori, A., Dohmae, N., Kato, T. & Kakeya, H.
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 21 号: 18 ページ: 7524-7528
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02801
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemical Interactions of Cryptic Actinomycete Metabolite 5‐Alkyl‐1,2,3,4‐tetrahydroquinolines through Aggregate Formation (2019)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama Ryosuke、Nakatani Takahiro、Nishimura Shinichi、Takenaka Kei、Ozaki Taro、Asamizu Shumpei、Onaka Hiroyasu、Kakeya Hideaki
  • 雑誌名: Angewandte Chemie International Edition 巻: 58 号: 38 ページ: 13486-13491
  • DOI: 10.1002/anie.201905970
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Chemical communication research on microbes toward the development of novel antibiotics (2022)
  • 著者名/発表者名: Kakeya, H.
  • 学会等名: Japan-the Netherlands Microbiology Symposium 2022
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Chemical communication research toward the development of novel antibiotics (2021)
  • 著者名/発表者名: Kakeya, H.
  • 学会等名: PACIFICHEM2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Chemical communication research toward the development of new anticancer drugs (2021)
  • 著者名/発表者名: Kakeya, H.
  • 学会等名: PACIFICHEM2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 放線菌由来ロンギカテナミドA-Dに関する研究：異属微生物の複合培養による生産、構造決定、生物活性、及び全合成 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松元拓海, Yulu Jiang, 倉永健史 Shun Lu, Weicheng Wang, 尾仲宏康, 掛谷秀昭
  • 学会等名: 第63回天然有機化合物討論会
• [学会発表] がん幹細胞を標的とした抗がん剤シーズの探索研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 池田拓慧, 川見美里, 井本正哉, 掛谷秀昭.
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第15回年会
• [学会発表] LC-MSを用いた中性条件下の好感度アミノ酸分析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 森本涼太, 松元拓海, 箕手万由里, 柳沢将行, 山田竜太郎, 倉永健史, 掛谷秀昭
  • 学会等名: 創薬懇話会 2021
• [学会発表] ピラゾール骨格を有する新規低酸素誘導因子HIF-1阻害剤の開発研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 酒井麻利奈, 高橋伸明, 古谷 裕, 鈴木健裕, 堂前 直, 小林清香, 服部 明, 原田 浩, 掛谷秀昭
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] 自然に学ぶ生理化学研究：分子プローブ開発と創薬 (2020)
  • 著者名/発表者名: 掛谷秀昭
  • 学会等名: 京都大学学際融合教育推進センター・生理化学研究ユニット第10回公開シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Discoveryof sulfur-containing cyclic lipopeptides thioamycolamides A-E, producedby the rare ctinomycete Amycolatopsis sp. (2020)
  • 著者名/発表者名: Pan, C., Kuranaga, T., Liu, C., Lu, S., Shinzato, N., Kakeya, H
  • 学会等名: The 62nd Symposium on the Chemistry of Natural Products
• [学会発表] Continuing Fascination with Discovery Science: Phenotypic Screening to Chemical Biology. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kakeya, H.
  • 学会等名: Mona Symposium 2020: Natural Product Chemistry and Medicinal Chemistry.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Chemical comunication research toward the development of useful chemical probes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kakeya, H.
  • 学会等名: The 4th A3 Roundtable Meeting on Asia Chemical Probe Research
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Natural products-prompted chemical biology: Phenotypic screening and a new platform for target identification. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kakeya, H.
  • 学会等名: The 6th Tishler-Omura Sympoium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Highly sensitive labeling reagents inspired by a scarce marine natural product. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kuranaga, T., Kakeya, H.
  • 学会等名: 10th Korea-Japan Chemical Biology Symposium.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 有用生物活性リガンドの開発を志向した化学コミュニケーション研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 掛谷秀昭
  • 学会等名: 有機合成のニュートレンド2020（有機合成化学協会関西支部主催）
  • 招待講演
• [学会発表] 微生物間化学コミュニケーションの理解と有用生物活性リガンドの開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 掛谷秀昭
  • 学会等名: 新学術領域研究「化学コミュニケーションのフロンティア」・第6回公開シンポジウム.
  • 招待講演
• [学会発表] 微生物間化学コミュニケーションの利活用による新規有用生物活性リガンドの開発研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 掛谷秀昭
  • 学会等名: 第19回日本蛋白質科学会年会・第71回日本細胞生物学会 合同年次大会
  • 招待講演
• [図書] くすり大図鑑 (2021)
  • 著者名/発表者名: 掛谷秀昭（監修）
  • 総ページ数: 206
  • 出版者: ニュートンプレス社
  • ISBN: 9784315524802
• [図書] くすりの科学知識-今こそ知っておきたいくすりの効能、しくみ、正しい付き合い方-（増補 第3版） (2021)
  • 著者名/発表者名: 掛谷秀昭（監修）
  • 総ページ数: 175
  • 出版者: ニュートンプレス社
  • ISBN: 9784315524642
• [図書] くすりの科学知識：薬のしくみと、奥深き創薬の世界 (2019)
  • 著者名/発表者名: 掛谷秀昭（監修）
  • 総ページ数: 175
  • 出版者: ニュートンプレス
  • ISBN: 9784315521894
• [備考] 京都大学大学院薬学研究科 創発医薬科学専攻 システムケモセラピー（制御分子学）分野
  • URL: https://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/sc-molsci/
• [備考] 京都大学大学院薬学研究科 医薬創成情報科学専攻 システムケモセラピー（制御分子学）分野
  • URL: https://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/sc-molsci/
• [備考] 京都大学大学院薬学研究科 医薬創成情報科学専攻 システムケモセラピー（制御分子学）分野
  • URL: http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/sc-molsci/
• [産業財産権] 含窒素複素環式化合物 (2020)
  • 発明者名: 1)掛谷秀昭, 酒井麻利奈, 古谷 裕
  • 権利者名: 1)掛谷秀昭, 酒井麻利奈, 古谷 裕
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-209649
  • 出願年月日: 2020