研究課題
基盤研究(B)
がん細胞の特徴として、細胞の不死化、浸潤・転移の活性化、増殖シグナルの持続、血管新生の誘導、細胞内エネルギー代謝異常などがあげられる。乳がん、腎がんなどの固形がん組織もこれらがん細胞特有の性質を有するものが多く、十分な酸素が供給されない低酸素状態に曝されている。低酸素ストレスに曝された細胞が適応応答するメカニズムの主役を担っているのが、転写因子の一つである低酸素誘導因子(hypoxia-inducible factors: HIFs)である。本研究課題では、研究代表者が見出した低酸素応答シグナルを制御する生物活性物質の構造活性相関研究や作用機序解析研究を中心に、ケミカルバイオロジー研究を行う。
低酸素誘導因子HIFsはがんの分子標的として期待されているが、未だ上市された薬剤はない。HIFsの中でもHIF-1に関する知見に比較して特異的阻害剤が乏しいHIF-2に関するがん細胞の悪性化(増殖・浸潤・転移など)における意義の未解明などもその要因の一つである。HIF-2機能阻害物質の探索を行い、希少天然物saccharothriolide (STL)類を見出し構造活性相関研究及び薬効評価を行った。STLs類の類縁化合物検出のための高感度検出プローブを開発し、希少放線菌Saccharothrix sp. A1506株が生産するpreSTL-Zを同定し、化学的全合成を達成し構造を確定した。
腫瘍血管に富んだ腎細胞がんにおいては、がん抑制遺伝子vhlに異常が認められ、VHLタンパク質の機能喪失によってHIF-2αが蓄積し、多くのがん関連標的遺伝子(血管内皮増殖因子VEGFなど)が活性化されている。したがって、見出したHIF-2の機能阻害物質は、腎細胞がんをはじめとして過剰なHIF-2シグナルに起因する各種疾病のメカニズム解析用ツール及び創薬シーズとして期待される。さらに、希少天然物を高感度に検出可能な検出プローブは、いままで存在量が極微量がゆえに見出されていない様々な天然資源における希少天然物の探索・同定に利用可能である。
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