ケミカルバイオロジーとゲノム編集で拓く統合的ストレス応答機構の解明と創薬応用

• 研究課題/領域番号: 19H02853
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分37030:ケミカルバイオロジー関連
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 親泊 政一 徳島大学, 先端酵素学研究所, 教授 (90502534)
• 研究分担者: 親泊 美帆 徳島大学, 先端酵素学研究所, 特任助教 (00596158)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円); 2021年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2020年度: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円); 2019年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
• キーワード: 小胞体ストレス応答 / ケミカルバイオロジー / CRISPR / ゲノムワイドスクリーニング / CRISPRゲノムワイドスクリーニング

研究開始時の研究の概要

本研究では、これまでの研究成果に基づき、ケミカルバイオロジーとCRISPRゲノムワイドスクリーニングを組み合わせて、化合物を手掛かりに統合的ストレス応答の全容解明と新たな治療法の開発に挑む。
研究期間内において、(1)統合的ストレス応答を制御する化合物や遺伝子の同定から新規制御機構の発見、(2) 同定した化合物と標的タンパク質の結合実証による新規制御機構の検証、(3) 同定した化合物による統合的ストレス応答異常モデルの治療効果の実証の３つの目標の達成を目指す。

研究成果の概要

統合的ストレス応答は、アミノ酸飢餓、小胞体ストレス、ウィルス感染、ヘム欠乏など様々なストレス条件で惹起され、その破綻は糖尿病、ウィルス感染、神経変性疾患、癌など様々な疾患の発症に関与することが明らかになりつつある。本研究では、化合物ライブラリーからのスクリーニングを通じて、小胞体ストレスを緩和し、プリオン病（eLife 2019）や糖尿病（Cell Chem Biol. 2022）での細胞変化を改善するような化合物を見出した。また統合的ストレス応答の活性化が食欲を調節する新たな制御機構を見出し、ゲノム編集を用いた実験により実証できた（iScience 2021）。

研究成果の学術的意義や社会的意義

生物はすべからく外界の変化に適応して生き延びるために、ストレス応答を進化させてきた。ストレス応答は生存に必須であり、その破綻や暴走は疾患発症や死に直結する。疾患を克服し、健康寿命を延伸させるには、ストレス抵抗性を獲得する必要があり、そのためにはストレス応答の解明が必須である。本研究では、化合物ライブラリーから探索したヒット化合物を手がかりに、疾患発症に関連する新規のストレス応答機構を発見することができ、また疾患モデル細胞におけるヒット化合物による病態改善効果も実証することができ、学術的にも社会的にも意義のある研究成果が得られた。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of an endoplasmic reticulum proteostasis modulator that enhances insulin production in pancreatic β cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyake Masato、Sobajima Mitsuaki、Kurahashi Kiyoe、Shigenaga Akira、Denda Masaya、Otaka Akira、Saio Tomohide、Sakane Naoki、Kosako Hidetaka、Oyadomari Seiichi
  • 雑誌名: Cell Chemical Biology 巻: 7 号: 6 ページ: 996-1009
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2022.01.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Integrated stress response regulates GDF15 secretion from adipocytes, preferentially suppresses appetite for a high-fat diet and improves obesity (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyake Masato、Zhang Jun、Yasue Akihiro、Hisanaga Satoshi、Tsugawa Kazue、Sakaue Hiroshi、Oyadomari Miho、Kiyonari Hiroshi、Oyadomari Seiichi
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 号: 12 ページ: 103448-103448
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.103448
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Imeglimin Ameliorates β-Cell Apoptosis by Modulating the Endoplasmic Reticulum Homeostasis Pathway (2021)
  • 著者名/発表者名: Li Jinghe、Inoue Ryota、Togashi Yu、Okuyama Tomoko、Satoh Aoi、Kyohara Mayu、Nishiyama Kuniyuki、Tsuno Takahiro、Miyashita Daisuke、Kin Tatsuya、Shapiro A.M. James、Chew Resilind Su Ern、Teo Adrian Kee Keong、Oyadomari Seiichi、Terauchi Yasuo、Shirakawa Jun
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 71 号: 3 ページ: 424-439
  • DOI: 10.2337/db21-0123
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] ATF4-mediated transcriptional regulation protects against β-cell loss during endoplasmic reticulum stress in a mouse model (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitakaze Keisuke、Oyadomari Miho、Zhang Jun、Hamada Yoshimasa、Takenouchi Yasuhiro、Tsuboi Kazuhito、Inagaki Mai、Tachikawa Masanori、Fujitani Yoshio、Okamoto Yasuo、Oyadomari Seiichi
  • 雑誌名: Molecular Metabolism 巻: 54 ページ: 101338-101338
  • DOI: 10.1016/j.molmet.2021.101338
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fgf10-CRISPR mosaic mutants demonstrate the gene dose-related loss of the accessory lobe and decrease in the number of alveolar type 2 epithelial cells in mouse lung (2020)
  • 著者名/発表者名: Habuta, M., Yasue, A., Suzuki, K. I. T., Fujita, H., Sato, K., Kono, H., Takayama, A., Bando, T., Miyaishi, S., Oyadomari, S., Tanaka, E. & Ohuchi, H.
  • 雑誌名: PloS one 巻: 15 号: 10 ページ: e0240333-e0240333
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0240333
  • NAID: 120006959727
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of PERK-ATF4-CHOP pathway as a novel therapeutic approach for efficient elimination of HTLV-1-infected cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Ikebe E, Matsuoka S, Tezuka K, Kuramitsu M, Okuma K, Nakashima M,, Seiichiro Kobayashi S, Makiyama J, Yamagishi M, Oyadomari S, Uchimaru K, Hamaguchi I
  • 雑誌名: Blood adv 巻: 4 号: 9 ページ: 1845-1858
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2019001139
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The C-terminal region including the MH6 domain of Msx1 regulates skeletal development. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ichihara A, Yasue A, Mitsui SN, Arai D, Minegishi Y, Oyadomari S, Imoto I, Tanaka E.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 526 号: 1 ページ: 62-69
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.03.068
  • NAID: 120006881395
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nanosecond pulsed electric fields induce the integrated stress response via reactive oxygen species-mediated heme-regulated inhibitor (HRI) activation (2020)
  • 著者名/発表者名: Hamada Yoshimasa、Furumoto Yuji、Izutani Akira、Taniuchi Shusuke、Miyake Masato、Oyadomari Miho、Teranishi Kenji、Shimomura Naoyuki、Oyadomari Seiichi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 3 ページ: e0229948-e0229948
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0229948
  • NAID: 120006869528
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ER-resident sensor PERK is essential for mitochondrial thermogenesis in brown adipose tissue. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Okabe K, Miyake M, Hattori K, Fukaya T, Tanimoto K, Beini S, Mizuguchi M, Torii S, Arakawa S, Ono M, Saito Y, Sugiyama T, Funatsu T, Sato K, Shimizu S, Oyadomari S, Ichijo H, Kadowaki H, Nishitoh H.
  • 雑誌名: Life science alliance 巻: 3 号: 3 ページ: 201900576-201900576
  • DOI: 10.26508/lsa.201900576
  • NAID: 120006980545
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Atovaquone is active against AML by upregulating the integrated stress pathway and suppressing oxidative phosphorylation (2019)
  • 著者名/発表者名: Stevens AM, Xiang M, Heppler LN, Toxic I, Jiang K, Munoz JO, Gaikwad AS, Horton TM, Long X, Narayanan P, Seashore EL, Terrell MC, Rashid R, Krueger MJ, Mangubat-Medina AE, Ball ZT, Sumazin P, Walker SR, Hamada Y, Oyadomari S, Redell MS, Frank DA.
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 3 号: 24 ページ: 4215-4227
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2019000499
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell-based HTS identifies a chemical chaperone for preventing ER protein aggregation and proteotoxicity (2019)
  • 著者名/発表者名: Kitakaze Keisuke、Taniuchi Shusuke、Kawano Eri、Hamada Yoshimasa、Miyake Masato、Oyadomari Miho、Kojima Hirotatsu、Kosako Hidetaka、Kuribara Tomoko、Yoshida Suguru、Hosoya Takamitsu、Oyadomari Seiichi
  • 雑誌名: eLife 巻: 8
  • DOI: 10.7554/elife.43302
  • NAID: 120006941114
  • 査読あり / オープンアクセス