伴侶動物における腫瘍横断的治療法の新規実用化のための実証研究

• 研究課題/領域番号: 19H03114
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分42020:獣医学関連
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 今内 覚 北海道大学, 獣医学研究院, 准教授 (40396304)
• 研究分担者: 村田 史郎 北海道大学, 獣医学研究院, 助教 (10579163) ; 大橋 和彦 北海道大学, 獣医学研究院, 教授 (90250498)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円); 2021年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円); 2020年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円); 2019年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: 免疫チェックポイント / 腫瘍疾患 / イヌ / ネコ / 抗体療法 / 免疫療法 / バイオ医薬品

研究開始時の研究の概要

免疫チェックポイントに係る免疫抑制因子を標的とした特異的に腫瘍を排除する抗体医薬品を開発し、難治性の悪性腫瘍に罹ったイヌに対する臨床応用研究を行ってきた結果、悪性黒色腫と未分化肉腫に罹ったイヌの一部で腫瘍の退縮効果を確認した。さらに、悪性黒色腫では肺に転移した後の生存期間を延長する効果も確認された。これまでの申請者らの組織病理学的解析から、免疫チェックポイントに係る免疫抑制因子は、イヌやネコにおける種々の癌腫において発現していることが確認されている。このことは、腫瘍横断的な新規治療法が可能であることを強く示すものである。そこで腫瘍横断的な新規治療法の実用化のための実証研究を実施する。

研究成果の概要

これまでの我々の研究により、イヌの一部のがんではPD-L1が過剰に発現し、抗PD-L1モノクローナル抗体を用いた治療が可能であることが示された。そこでさらに、イヌの様々ながん種におけるPD-L1発現を確認するとともに肺転移のあるイヌ悪性黒色腫に対する抗PD-L1抗体を用いた治療の安全性と有効性を検討した。悪性黒色腫を含むほとんどのイヌの悪性腫瘍でPD-L1の発現が確認された。また、抗PD-L1抗体を用いた治療群では対照群と比較して生存期間が有意に延長した。このことから、PD-L1はイヌのがん免疫療法の有望な標的であることが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、長寿命化に伴い悪性腫瘍（がん）によって命を落とすイヌが増えており、既存の治療法に加えて新たな治療戦略の開発が望まれている。ヒト医療では、外科療法・放射線療法・化学療法に加え，免疫療法の応用が進んでおり、獣医療でも同様に新規の治療法の登場が望まれている。本研究の遂行によって良好な成果が得られれば、伴侶動物における新たな腫瘍治療法の実現に資すると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Hemangiosarcoma cells induce M2 polarization and PD-L1 expression in macrophages (2022)
  • 著者名/発表者名: Gulay Kevin Christian M.、Aoshima Keisuke、Maekawa Naoya、Suzuki Tamami、Konnai Satoru、Kobayashi Atsushi、Kimura Takashi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 2124-2124
  • DOI: 10.1038/s41598-022-06203-w
  • NAID: 120007191780
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Canine Transforming Growth Factor-β Receptor 2-Ig: A Potential Candidate Biologic for Melanoma Treatment That Reverses Transforming Growth Factor-β1 Immunosuppression (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi H, Konnai S, Maekawa N, Takagi S, Ohta H, Sasaki N, Kim S, Okagawa T, Suzuki Y, Murata S, Ohashi K.
  • 雑誌名: Front Vet Sci. 巻: 14;8 ページ: 656715-656715
  • DOI: 10.3389/fvets.2021.656715
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 臨床免疫を基盤とする産学協同応用研究の推進 (2021)
  • 著者名/発表者名: 今内 覚
  • 雑誌名: 臨床獣医 巻: 6 ページ: 82-84
• [雑誌論文] PD-L1 immunohistochemistry for canine cancers and clinical benefit of anti-PD-L1 antibody in dogs with pulmonary metastatic oral malignant melanoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Maekawa, N., Konnai, S., Nishimura, M., Kagawa, Y., Takagi, S., Hosoya, K., Ohta, H., Kim, S., Okagawa, T., Izumi, Y., Deguchi, T., Kato, Y., Yamamoto, S., Yamamoto, K., Toda, M., Nakajima, C., Suzuki, Y., Murata, S., Ohashi, K.
  • 雑誌名: npj Precision Oncology 巻: 5 号: 1 ページ: 10-10
  • DOI: 10.1038/s41698-021-00147-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression Analysis of Canine CMTM6 and CMTM4 as Potential Regulators of the PD-L1 Protein in Canine Cancers (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi, H., Konnai, S., Maekawa, N., Minato, E., Ichikawa, Y., Kobayashi, A., Okagawa, T., Murata, S., Ohashi, K.
  • 雑誌名: Frontiers in Veterinary Science 巻: 7 ページ: 330-330
  • DOI: 10.3389/fvets.2020.00330
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced Immunotherapeutic Efficacy of Anti?PD-L1 Antibody in Combination with an EP4 Antagonist (2020)
  • 著者名/発表者名: Sajiki Yamato、Konnai Satoru、Cai Zimeng、Takada Kensuke、Okagawa Tomohiro、Maekawa Naoya、Fujisawa Sotaro、Kato Yukinari、Suzuki Yasuhiko、Murata Shiro、Ohashi Kazuhiko
  • 雑誌名: ImmunoHorizons 巻: 4 号: 12 ページ: 837-850
  • DOI: 10.4049/immunohorizons.2000089
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PD-L1 expression in equine malignant melanoma and functional effects of PD-L1 blockade (2020)
  • 著者名/発表者名: Ganbaatar, O., Konnai, S. Okagawa, T., Nojima, Y., Maekawa, N., Minato, E., Kobayashi, A., Ando, R., Sasaki, N., Miyakoshi, D., Ichii, O., Kato, Y., Suzuki, Y., Murata, S., Ohashi, K.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 11 ページ: e0234218-e0234218
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0234218
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development and Characterization of Anti-Sheep Podoplanin Monoclonal Antibodies PMab-253 and PMab-260 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaneko MK, Sano M, Takei J, Asano T, Sayama Y, Hosono H, Kobayashi A, Konnai S, Kato Y.
  • 雑誌名: Monoclon Antib Immunodiagn Immunother. 巻: 39(4) 号: 4 ページ: 144-155
  • DOI: 10.1089/mab.2020.0018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 動物用抗体医薬品の開発および臨床研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 今内 覚、岡川朋弘、前川直也、中島千絵、鈴木定彦、山本啓一、戸田幹洋、村田史郎、大橋和彦
  • 雑誌名: 日本動物用医薬品協会会報 巻: 67(2) ページ: 1-10
  • NAID: 40022176977
• [雑誌論文] Immune inhibitory function of bovine CTLA-4 and the effects of its blockade in IFN-γ production (2019)
  • 著者名/発表者名: Watari K, Konnai S, Maekawa N, Okagawa T, Suzuki Y, Murata S, Ohashi K.
  • 雑誌名: BMC Vet Res. 巻: 15(1) 号: 1 ページ: 380-380
  • DOI: 10.1186/s12917-019-2082-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PMab-241 Specifically Detects Bear Podoplanin of Lymphatic endothelial cells in the Lung of Brown Bear (2019)
  • 著者名/発表者名: Takei J, Yamada S, Konnai S, Ishinazaka T, Shimozuru M, Kaneko MK, Kato Y
  • 雑誌名: Monoclon. Antib. Immunodiagn. Immunother. 巻: 38 号: 6 ページ: 282-284
  • DOI: 10.1089/mab.2019.0038
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epitope Mapping of Anti-Bear Podoplanin Monoclonal Antibody PMab-247 (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato Yukinari、Takei Junko、Furusawa Yoshikazu、Sayama Yusuke、Sano Masato、Konnai Satoru、Kobayashi Atsushi、Harada Hiroyuki、Takahashi Maki、Suzuki Hiroyoshi、Yamada Shinji、Kaneko Mika K.
  • 雑誌名: Monoclonal Antibodies in Immunodiagnosis and Immunotherapy 巻: 38 号: 5 ページ: 230-233
  • DOI: 10.1089/mab.2019.0025
  • 査読あり
• [雑誌論文] PMab-247 Detects Bear Podoplanin in Immunohistochemical Analysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Takei Junko、Furusawa Yoshikazu、Yamada Shinji、Nakamura Takuro、Sayama Yusuke、Sano Masato、Konnai Satoru、Kobayashi Atsushi、Harada Hiroyuki、Kaneko Mika K.、Kato Yukinari
  • 雑誌名: Monoclonal Antibodies in Immunodiagnosis and Immunotherapy 巻: 38 号: 4 ページ: 171-174
  • DOI: 10.1089/mab.2019.0019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemical Analysis of the Harbor Porpoise Using Antipodoplanin Antibody PMab-237 (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada Shinji、Itai Shunsuke、Nakamura Takuro、Takei Junko、Sano Masato、Konnai Satoru、Kobayashi Atsushi、Nakagun Shotaro、Kobayashi Yoshiyasu、Kaneko Mika K.、Kato Yukinari
  • 雑誌名: Monoclonal Antibodies in Immunodiagnosis and Immunotherapy 巻: 38 号: 3 ページ: 104-107
  • DOI: 10.1089/mab.2019.0014
  • 査読あり
• [雑誌論文] 免疫チェックポイント分子Programmed death‐ligand 1(PD‐L1)を標的とする抗体薬による免疫療法が奏功した肺転移のある口腔内悪性黒色腫の犬の1例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹内寛人、前川直也、今内 覚、高木 哲、細谷謙次、賀川由美子、岡川朋弘、鈴木定彦、山本啓一、村田史郎、大橋和彦
  • 雑誌名: 北海道獣医師会雑誌 巻: 63(8) ページ: 343-343
• [学会発表] 動物用バイオ医薬品の開発と応用研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 今内 覚
  • 学会等名: 日本薬剤師会農林水産薬事薬剤師部会動物薬事研修会
  • 招待講演
• [学会発表] 動物難治性疾病に対する治療と実際、未来 (2022)
  • 著者名/発表者名: 今内 覚
  • 学会等名: 国民との科学・技術対話事業(2/10)
  • 招待講演
• [学会発表] 動物難治性疾病に対する治療と実際、未来 (2022)
  • 著者名/発表者名: 今内 覚
  • 学会等名: 国民との科学・技術対話事業(2/4)
  • 招待講演
• [学会発表] 動物難治性疾病に対する治療と実際、未来 (2021)
  • 著者名/発表者名: 今内 覚
  • 学会等名: 麻布大学獣医学部臨床特別セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 動物の慢性感染症と免疫チェックポイント分子 (2021)
  • 著者名/発表者名: 今内 覚
  • 学会等名: 十勝家畜保健衛生所講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害薬による腫瘍免疫療法について ～北海道大学動物医療センターにおける臨床研究成果から～ (2021)
  • 著者名/発表者名: 今内 覚
  • 学会等名: One Healthリサーチセンター キックオフシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Expression analysis of canine CMTM6 and CMTM4 as potential regulators of the PD-L1 protein in canine cancers (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi H, Konnai S, Maekawa N, Minato E, Kobayashi A, Okagawa T, Murata S, Ohashi K.
  • 学会等名: Sapporo Summer Symposium for One Health 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Enhanced immune efficacy of anti-Cytotoxic T Lymphocyte Antigen 4 chimeric antibody by combination with Programmed Death Ligand 1 blockade (2020)
  • 著者名/発表者名: Watari K, Konnai S, Maekawa N, Okagawa T, Suzuki Y, Murata S, Ohashi K.
  • 学会等名: Sapporo Summer Symposium for One Health 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Characterization and functional analysis of swine PD-1 /PD-L1 pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Ganbaatar O, Konnai S, Okagawa T, Nojima Y, Maekawa N, Minato E, Kobayashi A, Ando R, Sasaki N, Miyakoshi D, Ichii O, Kato Y, Suzuki Y, Murata S, Ohashi K.
  • 学会等名: Sapporo Summer Symposium for One Health 2020
  • 国際学会
• [学会発表] ネコCytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) を標的とした新規免疫抑制剤の開発における基礎的検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 大塚拓海、今内 覚、前川直也2、渡 慧、岡川朋弘、村田史郎、大橋 和彦
  • 学会等名: 第163回日本獣医学会学術集会
• [学会発表] 動物用バイオ医薬品実用化を可能とする大量生成技術の構築 (2020)
  • 著者名/発表者名: 今内 覚
  • 学会等名: イノベーション創出強化研究推進事業研究紹介2020
• [学会発表] 動物用バイオ医薬品の開発と応用研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 今内 覚
  • 学会等名: 農林水産省動物医薬品検査所 令和元年度第１回特別講演会(農林水産省動物医薬品検査所、東京都国分寺市)
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫チェックポイントを標的としたイヌ免疫療法の試み (2019)
  • 著者名/発表者名: 今内 覚
  • 学会等名: 麻布大学獣医学部臨床特別セミナー(麻布大学、神奈川県相模原市)
  • 招待講演
• [学会発表] 獣医学領域における感染症の制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 今内 覚
  • 学会等名: 微生物化学研究所特別講演(微生物化学研究所、京都府京都市)
  • 招待講演
• [学会発表] Development of a sensitive PD-L1 immunohistochemistry of canine cancers and clinical efficacy of an anti-PD-L1 antibody in canine oral malignant melanoma with pulmonary metastasis (2019)
  • 著者名/発表者名: Maekawa N, Konnai S, Okagawa T, Murata S, Ohashi K.
  • 学会等名: International Veterinary Immunology Symposium 2019(Renaissance Seattle Hotel、Seattle、USA)
  • 国際学会
• [学会発表] 免疫チェックポイント分子Programmed death-ligand 1 (PD-L1) を標的とする抗体薬による免疫療法が奏功した肺転移のある口腔内悪性黒色腫の犬の1例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹内寛人、前川直也、今内 覚、高木 哲、細谷謙次、賀川由美子、岡川朋弘、鈴木定彦、山本啓一、村田史郎、大橋和彦
  • 学会等名: 北海道獣医師会学術集会(北見工業大学、北海道北見市)
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害抗体を用いた免疫療法 (2019)
  • 著者名/発表者名: 前川直也、今内 覚、、岡川朋弘、村田史郎、大橋和彦
  • 学会等名: 第3回獣医がん分子生物研究会(東京大学、東京都文京区)
  • 招待講演
• [学会発表] COX-2阻害剤の併用による抗PD-L1抗体を用いたイヌ腫瘍免疫療法の効果増強に向けた基礎的検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 前川直也、今内 覚、浅野裕美恵、岡川朋弘、高木 哲、村田史郎、大橋和彦
  • 学会等名: 第162回日本獣医学会学術集会(つくば国際会議場、茨城県つくば市)
• [学会発表] ネコのアクロメガリー関連インスリン抵抗性糖尿病のコントロールを目的とした成長ホルモン受容体／Fc融合タンパク質の作製 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木理紗、和泉雄介、前川直也、今内 覚、高木 哲、森下啓太郎、細谷謙次、滝口満喜
  • 学会等名: 第162回日本獣医学会学術集会(つくば国際会議場、茨城県つくば市)
• [学会発表] イヌ腫瘍組織およびイヌ腫瘍由来細胞株におけるイヌHER2の発現解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉武志江奈、今内 覚、前川直也、賀川由美子、西村麻紀、岡川朋弘、鈴木定彦、高木 哲、中川貴之、村田史郎、大橋和彦
  • 学会等名: 第162回日本獣医学会学術集会(つくば国際会議場、茨城県つくば市)
• [学会発表] イヌ腫瘍由来細胞株におけるCKLF-like MARVEL transmembrane domain containing protein 6 (CMTM6) および4 (CMTM4) の発現解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹内寛人、今内 覚、岡川朋弘、前川直也、村田史郎、大橋和彦
  • 学会等名: 第162回日本獣医学会学術集会(つくば国際会議場、茨城県つくば市)
• [学会発表] 動物難治性疾病に対する創薬研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 今内 覚
  • 学会等名: WISE特別セミナー2019(北海道大学、北海道札幌市）
  • 招待講演
• [学会発表] 動物用抗体医薬品の開発および臨床研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 今内 覚
  • 学会等名: 公益社団法人日本動物用医薬品協会第51回学術講習会(中央大学、東京都千代田区）
  • 招待講演
• [学会発表] 動物の難病(がん・感染症)に対する 創薬研究(新薬の開発) (2019)
  • 著者名/発表者名: 今内 覚
  • 学会等名: 国民との科学・技術対話 (北海道札幌南高等学校、 北海道札幌市）
  • 招待講演
• [備考] 続報・肺転移のあるイヌ悪性黒色腫に抗PD-L1抗体が有効であることをはじめて実証
  • URL: https://www.hokudai.ac.jp/introduction/pdf/R3_3_teireishiryo2.pdf
• [備考] New therapy target for malignant melanomas in dogs
  • URL: https://www.global.hokudai.ac.jp/blog/new-therapy-target-for-malignant-melanomas-in-dogs/
• [備考] プレスリリース：続報・肺転移のあるイヌ悪性黒色腫に抗PD-L1抗体が有効であることをはじめて実証
  • URL: https://www.hokudai.ac.jp/news/2021/02/pd-l1.html
• [備考] プレスリリース：続報・肺転移のあるイヌ悪性黒色腫に抗PD-L1抗体が有効であることをはじめて実証
  • URL: https://www.hokudai.ac.jp/news/pdf/210215_pr.pdf
• [備考] Academic Fantasista 免疫療法で動物を救う
  • URL: https://www.hokudai.ac.jp/pr/hokudai_af2018.pdf
• [備考] 免疫療法 ～免疫チェックポイント阻害剤について～
  • URL: https://onehealth.vetmed.hokudai.ac.jp/news/220
• [備考] 動物の難病(がん・感染症)に対する創薬研究
  • URL: https://www.jsps.go.jp/j-grantsinaid/37_topics/data/10101-40396304.pdf
• [備考] Developing immunotherapy to save animals
  • URL: https://www.global.hokudai.ac.jp/blog/developing-immunotherapy-to-save-animals/