プリオン病の神経変性機構におけるストレス誘導性転写調節因子ATF3の役割

• 研究課題/領域番号: 19H03119
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分42020:獣医学関連
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 堀内 基広 北海道大学, 獣医学研究院, 教授 (30219216)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2021年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2020年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円)
• キーワード: プリオン / ATF3 / 神経細胞死 / フェロトーシス / プリオン病 / 神経変性疾患 / ストレス応答 / AFT3 / 小胞体ストレス / アデノ随伴ウイルスベクター / 神経細胞 / CRISPR/Cas9

研究開始時の研究の概要

プリオン病、アルツハイマー病など、タンパク質の異常凝集を伴う難治性の神経変性疾患では、小胞体ストレス、酸化ストレスなどに対するストレス応答が生じ、最終的には細胞機能が破綻して神経細胞死が生じる。神経細胞で生じる一連のストレス応答が明らかになれば、ストレス応答の制御による神経保護を標的とした治療法開発の道が開ける。研究代表者のグループは、プリオン感染マウスの視床の神経細胞で、ストレス誘導性の転写調節因子ATF3の発現が誘導され、神経細胞が脱落することを見出した。この現象を掘り下げ、プリオン病における神経変性機構の核心に迫る。

研究成果の概要

本研究では、ストレス誘導性の転写調節因子ATF3のプリオン病の病態機序への関与を調べた。プリオン感染マウスでは、神経細胞死が顕著に生じる視床と橋核で、有意にATF3陽性細胞が増加すること、およびその80%が神経細胞であったが、これらの領域ではアポトーシスは生じていなかった。視床におけるGPx4の量はプリオン感染により減少する傾向が認められ、ATF3陽性神経細胞では脂質の過酸化マーカーである4-HNEの蓄積が少なかった。従って、視床の神経細胞ではフェロトーシスにより神経細胞死が生じること、および、ATF3の発現誘導は、フェロトーシスを抑制する方向に作用することが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

難治性神経変性疾患の一つであるプリオン病における神経細胞死に、脂質の過酸化が誘因となるフェロトーシスが関与する可能性を世界で初めて見いだしたことは、学術的に大きな意義がある。また、フェロトーシスの抑制が神経細胞死の抑制につながる可能性があり、治療法開発戦略の新たな治療標的となる点でも社会的な意義も大きいと考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] コロラド州立大学(米国)
• [雑誌論文] Extended application of the rapid post‐mortem test kit for bovine spongiform encephalopathy to chronic wasting disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsuura Yuichi、Miyazawa Kohtaro、Horiuchi Motohiro、Suzuki Akio、Yokoyama Mayumi、Imamura Morikazu、Ikeda Keigo、Iwamaru Yoshifumi
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: - 号: 5 ページ: 212-215
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12968
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Monitoring of chronic wasting disease using real-time quaking-induced conversion assay in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: SUZUKI Akio、SAWADA Kazuhei、ERDENEBAT Temuulen、YAMASAKI Takeshi、TOBIUME Minoru、SUGA Kinuyo、HORIUCHI Motohiro
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 83 号: 11 ページ: 1735-1739
  • DOI: 10.1292/jvms.21-0368
  • NAID: 130008116910
  • ISSN: 0916-7250, 1347-7439
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Isolation of Human Lineage, Fluoroquinolone-Resistant and Extended-β-Lactamase-Producing Escherichia coli Isolates from Companion Animals in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato Toyotaka、Yokota Shin-ichi、Tachibana Tooru、Tamai Satoshi、Maetani Shigeki、Tamura Yutaka、Horiuchi Motohiro
  • 雑誌名: Antibiotics 巻: 10 号: 12 ページ: 1463-1463
  • DOI: 10.3390/antibiotics10121463
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between lactational performance and metabolic parameters of Mongolian native grazing mares (2021)
  • 著者名/発表者名: SANDAGDORJ Badrakh、BAIGALMAA Tserenpil、BURENJARGAL Sedhuu、HORIUCHI Motohiro、ENKHDALAI Munkhbat、BAYANBAT Davaakhuu、JANCHIV Dashdorj、JAMYANDORJ Ooyo、ULZII-ORSHIKH Purevdorj、NYAM-OSOR Purevdorj
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｑｕｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 32 号: 3 ページ: 91-98
  • DOI: 10.1294/jes.32.91
  • NAID: 130008086318
  • ISSN: 1340-3516, 1347-7501
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Refeeding activates neurons in the dorsomedial hypothalamus to inhibit food intake and promote positive valence (2021)
  • 著者名/発表者名: Daigo Imoto, Izumi Yamamoto, Hirokazu Matsunaga, Toya Yonekura, Ming-Liang Lee, Kan X Kato, Takeshi Yamasaki, Shucheng Xu, Taiga Ishimoto, Satoshi Yamagata, Ken-Ichi Otsuguro, Motohiro Horiuchi , Norifumi Iijima, Kazuhiro Kimura, Chitoku Toda
  • 雑誌名: Molecular Metabiolism 巻: 54 ページ: 101366-101366
  • DOI: 10.1016/j.molmet.2021.101366
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Research Note: Antimicrobial resistance of Campylobacter species isolated from chickens near Ulaanbaatar city, Mongolia (2021)
  • 著者名/発表者名: Byambajav Zolzaya、Bulgan Erdenebat、Hirai Yuji、Nakayama Momoko、Tanaka Misaki、Nitta Yurika、Suzuki Akio、Umemura Takashi、Altankhuu Bold、Tsagaan Alimaa、Vanaabaatar Batbaatar、Janchivdorj Erdenebaatar、Purevdorj Nyam-Osor、Ayushjav Narantuya、Yamasaki Takeshi、Horiuchi Motohiro
  • 雑誌名: Poultry Science 巻: 100 号: 3 ページ: 100916-100916
  • DOI: 10.1016/j.psj.2020.11.079
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Enhanced phosphorylation of PERK in primary cultured neurons as an autonomous neuronal response to prion infection (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Misaki、Yamasaki Takeshi、Hasebe Rie、Suzuki Akio、Horiuchi Motohiro
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 6 ページ: e0234147-e0234147
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0234147
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of N- and C-terminal region of recombinant cervid prion protein in its reactivity to CWD and atypical BSE prions in real-time quaking-induced conversion reaction in the presence of high concentrations of tissue homogenates (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Akio、Sawada Kazuhei、Yamasaki Takeshi、Denkers Nathaniel D、Mathiason Candace K、Hoover Edward A、Horiuchi Motohiro
  • 雑誌名: Prion 巻: 14 号: 1 ページ: 283-295
  • DOI: 10.1080/19336896.2020.1858694
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Selective neuronal vulnerability is involved in cerebellar lesions of Guinea pigs infected with bovine spongiform encephalopathy (BSE) prions: Immunohistochemical and electron microscopic investigations (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi S, Shintani S, Kamio K, Sekiya A, Kato S, Muroi Y, Horiuchi M, Furuoka H.
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 40 号: 2 ページ: 167-179
  • DOI: 10.1111/neup.12613
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhancement of binding avidity by divalent binding is a key mechanism for abnormal isoform of prion protein-specific detection by anti-PrP monoclonal antibody 132 (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Yamasaki T, Hasebe R, Horiuchi M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 14 号: 6 ページ: e0217944-e0217944
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0217944
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tracking and clarifying differential traits of the classical- and atypical L-type bovine spongiform encephalopathy prions after transmission from cattle to cynomolgus monkeys (2019)
  • 著者名/発表者名: Hagiwara, K., Yuko Sato, Y., Yamakawa, Y., Hara, H., Tobiume, M., Okemoto-Nakamura, Y., Sata, T., Horiuchi, M., Shibata, H., Ono, F.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 14
  • NAID: 120006812014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Estimation of prion infectivity in tissues of cattle infected with atypical BSE by real time-quaking induced conversion assay (2019)
  • 著者名/発表者名: Sawada K, Suzuki A, Yamasaki T, Iwamaru Y, Matsuura Y, Miyazawa K, Masujin K, Atarashi R, Horiuchi M
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 81 号: 6 ページ: 846-850
  • DOI: 10.1292/jvms.19-0003
  • NAID: 130007660450
  • ISSN: 0916-7250, 1347-7439
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The first isolation and identification of canine parvovirus (CPV) type 2c variants during 2016 - 2018 genetic surveillance of dogs in Mongolia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Uyangaa Temuujin, Ariunaa Tserendorj, Jumpei Fujiki, Yoshihiro Sakoda, Erdene-Ochir Tseren-Ochir, Masatoshi Okamatsu, Keita Matsuno, Tumenjargal Sharav, Motohiro Horiuchi, Takashi Umemura, Tungalag Chultemdorj.
  • 雑誌名: Infect. Genet. Evol. 巻: 73 ページ: 936-942
  • DOI: 10.1016/j.meegid.2019.05.006
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] プリオン22L株のグルタミン酸作動性神経細胞における易増殖性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 上森 望未、田中 美咲、Temuulen ERDENEBAT, 小松 勇介、鈴木 章夫、堀内 基広
  • 学会等名: 第164回日本獣医学会
• [学会発表] プリオン感染動物で見られるシナプス脱落についての比較病理学的検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 星加 恭、能瀬 絵菜、小松 勇介、堀内 基広、古岡 秀文
  • 学会等名: 第164回日本獣医学会
• [学会発表] Monitoring of chronic wasting disease using real-time quaking conversion assay in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Sawada K, Erdenebat T, Yamasaki T, Tobiume M, Suga, K Horiuchi M
  • 学会等名: 14th Asian Society of Conservation Medicine
  • 国際学会
• [学会発表] GABA-negative neuron-prone propagation of prion 22L strain (2021)
  • 著者名/発表者名: Erndenebat T, Uwamori N, Tanaka M, Komatsu Y, Suzuki A, Yamasaki T, Horiuchi M.
  • 学会等名: Asian Pacific Prion Symposium 2021
  • 国際学会
• [学会発表] プリオン感染初代培養神経細胞における神経細胞自律的変化の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田中 美咲、山﨑 剛士、長谷部 理絵、鈴木 章夫、堀内 基広
  • 学会等名: 第163回日本獣医学会
• [学会発表] 高濃度脳組織乳剤存在下でのreal-time quaking-induced conversion反応における全長組換えシカプリオンタンパク質固有の反応性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鈴木章夫，澤田和平，山﨑剛士，堀内基広
  • 学会等名: 第163回日本獣医学会
• [学会発表] PrPSc-specific staining and transcriptome analyses, towards understanding mechanisms of prion propagation and neurodegeneration (2019)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi M, Suzuki A, Yamasaki T
  • 学会等名: Asian Pacific Prion Symposium 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Direct effects of generating PrPSc and consequences in neuron-enriched primary cultures (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Yamasaki T, Suzuki A, Hasebe R, Horiuchi M
  • 学会等名: Asian Pacific Prion Symposium 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Characterization of gene expression profiles in brains of mice infected with typical and atypical BSEs (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki T, Suzuki A, Hasebe R, Matsuura Y, Miyazawa K, Iwamaru Y, Horiuchi M
  • 学会等名: Prion2019
• [学会発表] Analysis of the unique reactivity of rCerPrP in real-time quaking-induced conversion reaction (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Sawada K, Yamasaki T, Horiuchi M
  • 学会等名: Asian Pacific Prion Symposium 2019
  • 国際学会
• [学会・シンポジウム開催] Asian Pacific Prion Symposium 2021 (2021)