| 研究課題/領域番号 |
19H03159
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分43010:分子生物学関連
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| 研究機関 | 東京理科大学 |
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研究代表者 |
櫻井 雅之 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 准教授 (80809236)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円)
2021年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
2020年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2019年度: 10,400千円 (直接経費: 8,000千円、間接経費: 2,400千円)
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| キーワード | イノシン / ADAR / A-to-I エディティング / DNA 編集 / RNA編集 / RNA editing / エピトランスクリプトーム / 塩基修飾 / 核酸修飾 / ゲノム編集 / 核酸創薬 / R-loop / 塩基脱アミノ化 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
哺乳動物細胞が内在的に持つRNAとゲノムDNA相互作用による核酸配列編集機構は未発見である。申請者はアデノシンの脱アミノ化によるイノシンへの塩基修飾を行う二本鎖RNA特異的な酵素ADARが、RNAとDNA間のハイブリッド鎖をも基質とすることが可能であり、この配列編集機構が哺乳動物細胞に内在するとの仮説に至った。このRNAとゲノムDNAとのハイブリッド鎖形成の制御が正常な遺伝子配列維持と生命現象に必須であると考え、本研究ではこのRNAとDNAハイブリッド鎖形成による核酸配列の編集とその破綻による疾患発症の解明を進める。また、この機構を応用した新規ゲノム編集法を開発し、疾患対策開発に貢献する。
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| 研究成果の概要 |
生命のセントラルドグマでは，ＤＮＡから適宜必要な遺伝子をRNAへと転写して遺伝子情報がタンパク質へと翻訳される。本研究では，遺伝子情報担体であるＤＮＡとＲＮＡの塩基配列において，アデノシンからグアノシンへの変化と同様の効果を持つ，脱アミノ化によるイノシンへの塩基修飾(A-to-I 編集)機構を対象とした。成果として，哺乳動物内在性として初となる，RNAがガイドするゲノムDNA配列編集機構となるA-to-I DNA編集とその破綻による細胞障害の分子機構を解明し，さらにこれまで見過ごされてきたイノシン化核酸を検出可能とする技術を開発した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
近年CRISPRに代表される，ガイド核酸を用いた人為的ゲノム編集技術が広く利用されている一方，これまで哺乳動物細胞が内在的に備えるガイド核酸によるゲノム編集機構は未発見であった。研究対象であるA-to-I DNA編集はその初のものとなり，見過ごされてきたDNAの変異あるいは修復を担うことが想定され，今回はその一例を解明し報告した。その制御破綻はDNA配列異常を引き起こすため，がん化や遺伝子疾患の原因となりうる。本研究の成果の一つとして，そのようなA-to-I DNA編集部位がこれまで同定不可能であったものを打破し，その機序解明を加速するものである。
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