神経RNA顆粒液相－固相平衡の認知機能・疾患への関与

• 研究課題/領域番号: 19H03161
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分43010:分子生物学関連
• 研究機関: 大学共同利用機関法人自然科学研究機構(新分野創成センター、アストロバイオロジーセンター、生命創成探究
• 研究代表者: 椎名 伸之 大学共同利用機関法人自然科学研究機構(新分野創成センター、アストロバイオロジーセンター、生命創成探究, 生命創成探究センター, 准教授 (30332175)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2021年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2020年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2019年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
• キーワード: RNA顆粒 / 液-液相分離 / mRNA / 局所的翻訳 / 神経変性疾患 / TDP-43 / FUS / RNG105 / 液相-固相 / 認知機能 / ダイナミクス / 液－液相分離 / 液相－固相

研究開始時の研究の概要

老化や遺伝的要因によって学習・記憶の能力は低下し、神経変性性認知症のリスクは上昇する。本研究では、長期記憶および神経変性疾患との関わりが明らかにされつつある「RNA顆粒」に注目する。まず、マウスの神経初代培養細胞および個体の脳においてRNA顆粒の液相－固相状態を評価できるGFP蛍光イメージング系を確立する。さらに、その系を用いて老化や遺伝子変異による液相－固相平衡状態への影響を解析し、それに伴う翻訳変化および認知機能の変化をマウスで解析する。これらの解析によって、液相－固相平衡を支える分子基盤を明らかにすると共に、液相－固相平衡状態と認知機能及び疾患との関連を明らかにすることを目指す。

研究成果の概要

神経変性疾患の原因遺伝子産物であるTDP-43及びFUSは、神経細胞のRNA顆粒に集積・凝集化することによって疾患を引き起こすと考えられている。本研究では、TDP-43及びFUSのRNA顆粒への集積により、RNA顆粒形成因子RNG105の顆粒における流動性が上昇し、顆粒から細胞質へ離散することを見出した。それに伴い顆粒へのmRNA取り込み量は減少し、顆粒における局所的翻訳も低下することを明らかにした。以上の結果は、TDP-43及びFUSによるRNA顆粒からのRNG105の離散とそれに伴うmRNAの解離及び顆粒内における局所的翻訳の低下が、病態の基盤になるという新しいモデルを導き出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

RNA顆粒は、RNA結合タンパク質とmRNAの液-液相分離によって形成され、シナプスへのmRNA輸送と局所的翻訳の制御を介してシナプス長期増強及び長期記憶に必須の役割を担う。このことから、TDP-43及びFUSの凝集化によるRNA顆粒の機能不全が、シナプス形成不全や認知症を伴う神経変性疾患の病態基盤になると考えられており、そのメカニズム解明は喫緊の課題である。本研究は、RNA顆粒形成因子のほとんどがTDP-43及びFUSの影響を受けない反面、RNG105が特異的に顕著な影響を受け、同時にRNA顆粒の機能が低下することを見出した。この成果は神経変性疾患の新たな病態メカニズムを提案するものである。

研究成果

• [雑誌論文] 神経RNA顆粒のダイナミクス制御と高次脳機能 (2021)
  • 著者名/発表者名: 椎名伸之
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 39 ページ: 1558-1565
• [雑誌論文] Implications of RNG140 (caprin2)-mediated translational regulation in eye lens differentiation (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaori Nakazawa, Yuichi Shichino,Shintaro Iwasaki, and Nobuyuki Shiina
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 号: 44 ページ: 15029-15044
  • DOI: 10.1074/jbc.ra120.012715
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Seasonal changes in NRF2 antioxidant pathway regulates winter depression-like behavior (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakayama T, Okimura K, Shen J, Guh Y-J, Tamai K, Shimada A, Minou S, Okushi Y, Shimmura T, Furukawa Y, Kadofusa N, Sato A, Nishimura T, Tanaka M, Nakayama K, Shiina N, Yamamoto N, Loudon A.S, Nishiwaki-Ohkawa T, Shinomiya A, Nabeshima T, Nakane Y, and Yoshimura T
  • 雑誌名: PNAS 巻: - 号: 17 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1073/pnas.2000278117
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cataloguing and selection of mRNAs localized to dendrites in neurons and regulated by RNA-binding proteins in RNA granules (2020)
  • 著者名/発表者名: Rie Ohashi and Nobuyuki Shiina
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 10 号: 2 ページ: 167-167
  • DOI: 10.3390/biom10020167
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] More Dynamic, More Quantitative, Unexpectedly Intricate: Advanced Understanding on Synaptic RNA Localization in Learning and Memory (2020)
  • 著者名/発表者名: Rohini R, Nobuyuki S, Wang DO*.
  • 雑誌名: Neurobiol Learn and Mem 巻: 168 ページ: 107149-107149
  • DOI: 10.1016/j.nlm.2019.107149
  • 査読あり
• [学会発表] Novel regulation of RNA granule dynamics by neurodegenerative disease-causing gene products (2021)
  • 著者名/発表者名: 堀尾朋世、椎名伸之
  • 学会等名: 第44回日本神経科学大会 / CJK第1回国際会議
  • 国際学会
• [学会発表] Novel regulation of RNA granule dynamics by neurodegenerative disease-causing gene products (2021)
  • 著者名/発表者名: 堀尾朋世、椎名伸之
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 脳神経機能における 相分離RNA顆粒の役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 椎名伸之
  • 学会等名: 日本植物学会第84回大会
  • 招待講演
• [学会発表] Role of Intrinsically Disordered Region (IDR) in higher-order brain functions (2020)
  • 著者名/発表者名: 椎名伸之
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 神経変性疾患の原因遺伝子産物による新規RNA顆粒ダイナミクス制御の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 堀尾朋世、椎名伸之
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
• [学会発表] RNG105 (caprin1) establishes dendritic mRNA localization and is essential for long-term memory formation (2019)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki Shiina
  • 学会等名: 第42回 日本神経科学大会
  • 招待講演
• [学会発表] Liquid- and solid-like RNA granule formation and its implications for neuronal functions (2019)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki Shiina
  • 学会等名: Frontier Bioorganization Forum 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Dendritic localization of mRNAs for Arf GEFs and GAPs that are involved in spine formation/maturation and AMPAR surface expression in dendrites (2019)
  • 著者名/発表者名: Rie Ohashi, Yoshitaka Kumori, and Nobuyuki Shiina
  • 学会等名: 第42回 日本神経科学大会
• [学会発表] Regulation of the dynamics of RNA granule condensates and its implications for long-term memory (2019)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki Shiina
  • 学会等名: NIBB-Princeton Joint Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ストレス顆粒形成促進因子NFAR2の天然変性領域が担う液-液相分離の生理的意義の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山下映, 藤井一希, 腰高由美恵, 安達真由美, 笹川恵理, 中川真一, 高雄啓三, 椎名伸之
  • 学会等名: 第42回 日本分子生物学会年会
• [学会発表] RNG140 (caprin2) はeIF3と複合体を形成して翻訳を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 中沢香織, 七野悠一, 岩崎信太郎, 椎名伸之
  • 学会等名: 第42回 日本分子生物学会年会
• [学会発表] RNA granule protein RNG105 (caprin1) regulates dendritic mRNA localization and contributes to synaptic potentiation (2019)
  • 著者名/発表者名: Rie Ohashi, Kei Nakayama, Keizo Takao, and Nobuyuki Shiina
  • 学会等名: 第42回 日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] RNA顆粒足場タンパク質による液相・固相RNA顆粒の形成及びその長期記憶との関連 (2019)
  • 著者名/発表者名: 椎名伸之
  • 学会等名: 第42回 日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [備考] 目の水晶体（レンズ）形成におけるタンパク質合成制御の仕組みを発見
  • URL: https://www.nibb.ac.jp/pressroom/news/2020/10/02.html