シナプス形成を制御する新規メカニズムの構造基盤

• 研究課題/領域番号: 19H03162
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分43020:構造生物化学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 山形 敦史 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, 上級研究員 (20463903)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2021年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2020年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 8,710千円 (直接経費: 6,700千円、間接経費: 2,010千円)
• キーワード: シナプス / 結晶構造解析 / クライオ電子顕微鏡 / タンパク質複合体 / ホスファターゼ / SAMドメイン

研究開始時の研究の概要

シナプス形成の新たな分子機構として注目されている３つのタンパク質複合体、1. RPTPの細胞内ホスファターゼドメインとリプリンαとの複合体、2. ニューレキシンとSorCSとの複合体、3. LRRTMと糖鎖との複合体について、結晶構造解析またはクライオ電子顕微鏡を用いた構造生物学的解析を行う。さらに得られた構造情報を元に、機能解析を行い、これらのタンパク質複合体によるシナプス形成のメカニズムを構造と機能の両面から明らかにする。

研究成果の概要

シナプス形成を司る細胞接着因子であるIIaRPTPの細胞内ドメインとシナプス足場タンパク質であるLiprin-αとの複合体の立体構造を結晶構造解析法により決定した。その結果、両者の特異的相互作用の機構を明らかにし、さらに構造に基づいた変異体解析により両者の結合がシナプス形成に必須であることを明らかにした。また、シナプス形成の新規メカニズムとして、IIaRPTPとニューロリギン３（NL3）との相互作用を新たに見出し、さらにその複合体の立体構造解析を行なった。ノックインマウスを用いた行動解析により、IIaRPTPとNL3の相互作用は社会性の発達に重要な役割を担っていることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

脳は1000億以上もの神経細胞が集まっており、それぞれの神経細胞間はシナプスによって接合されている。シナプス形成の異常は、統合失調症や自閉症、難治性てんかんといった神経発達障害の原因となることが知られている。本研究はこれまで解析されていないタンパク質分子複合体であるIIaRPTP-Liprin-α複合体とIIaRPTP-NL3複合体について立体構造を明らかにし、さらに複合体形成の破綻がもたらすシナプス形成不全や高次脳機能（社会性など）の異常との関わりを明らかにした。一連の研究はシナプス形成異常がもたらす神経発達障害のメカニズムの解明につながるものであり、将来の創薬の基盤となることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Canonical versus non-canonical transsynaptic signaling of neuroligin 3 tunes development of sociality in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Yamagata A, Imai A, Kim J, Izumi H, Nakashima S, Shiroshima T, Maeda A, Iwasawa-Okamoto S, Azechi K, Osaka F, Saitoh T, Maenaka K, Shimada T, Fukata Y, Fukata M, Matsumoto J, Nishijo H, Takao K, Tanaka S, Okabe S, Tabuchi K, Uemura T, Mishina M, Mori H & Fukai S
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12(1) 号: 1 ページ: 1848-1848
  • DOI: 10.1038/s41467-021-22059-6
  • NAID: 120006996978
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cryo-EM structure of the photosynthetic RC-LH1-PufX supercomplex at 2.8 Å resolution (2021)
  • 著者名/発表者名: Laura Bracun, Atsushi Yamagata, Bern M. Christianson, Tohru Terada, Daniel P. Canniffe, Mikako Shirouzu, Lu-Ning Liu
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 7 号: 25
  • DOI: 10.1126/sciadv.abf8864
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 14-3-3 proteins stabilize LGI1-ADAM22 levels to regulate seizure thresholds in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Norihiko Yokoi, Yuko Fukata, Kei Okatsu, Atsushi Yamagata, Yan Liu , Makoto Sanbo, Yuri Miyazaki, Teppei Goto, Manabu Abe , Hidetoshi Kassai, Kenji Sakimura, Dies Meijer, Masumi Hirabayashi, Shuya Fukai, Masaki Fukata
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 37 号: 11 ページ: 110107-110107
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.110107
  • NAID: 120007177780
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] LGI1-ADAM22-MAGUK configures transsynaptic nanoalignment for synaptic transmission and epilepsy prevention (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukata Yuko、Chen Xiumin、Chiken Satomi、Hirano Yoko、Yamagata Atsushi、Inahashi Hiroki、Sanbo Makoto、Sano Hiromi、Goto Teppei、Hirabayashi Masumi、Kornau Hans-Christian、Pruss Harald、Nambu Atsushi、Fukai Shuya、Nicoll Roger A.、Fukata Masaki
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 118 号: 3 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1073/pnas.2022580118
  • NAID: 120006976050
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Structural insights into selective interaction between type IIa receptor protein tyrosine phosphatases and Liprin-α (2020)
  • 著者名/発表者名: Wakita Maiko、Yamagata Atsushi、Shiroshima Tomoko、Izumi Hironori、Maeda Asami、Sendo Mizuki、Imai Ayako、Kubota Keiko、Goto-Ito Sakurako、Sato Yusuke、Mori Hisashi、Yoshida Tomoyuki、Fukai Shuya
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 649-649
  • DOI: 10.1038/s41467-020-14516-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A SNARE geranylgeranyltransferase essential for the organization of the Golgi apparatus (2020)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa Ryutaro、Goto‐Ito Sakurako、Goto Kota、Wakayama Shonosuke、Kubo Haremaru、Sakata Natsumi、Trinh Duc Anh、Yamagata Atsushi、Sato Yusuke、Masumoto Hiroshi、Cheng Jinglei、Fujimoto Toyoshi、Fukai Shuya、Horiuchi Hisanori
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 39 号: 8
  • DOI: 10.15252/embj.2019104120
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural insights into ubiquitin recognition and Ufd1 interaction of Npl4 (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato Yusuke、Tsuchiya Hikaru、Yamagata Atsushi、Okatsu Kei、Tanaka Keiji、Saeki Yasushi、Fukai Shuya
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 5708-5708
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13697-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 抗てんかんLGI1-ADAM22複合体を安定化する14-3-3-ADAM22相互作用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 横井紀彦、深田優子、尾勝圭、山形敦史、劉岩、三宝誠、宮崎裕理、後藤哲平、平林真澄、深井周也、深田正紀
  • 学会等名: Neuro2022
• [学会発表] Structural insights into the selective interaciton between type IIa protein tyrosine phosphatase and the neuronal scaffolding protein, Liprin-alpha. (2021)
  • 著者名/発表者名: 山形敦史
  • 学会等名: BDR Symposium 2021
• [学会発表] Structural insights into the synapse formation by typeII protein tyrosine phosphatase (2020)
  • 著者名/発表者名: 山形敦史
  • 学会等名: 日本神経科学学会
• [学会発表] Selective interaction between RPTP pseudo phosphatase domain and the neuronal scaffold protein, Liprin-alpha (2020)
  • 著者名/発表者名: 山形敦史
  • 学会等名: International Conference on Protein Phosphatases
• [学会発表] IIa型受容体ホスファターゼとシナプスオーガナイザーとのシナプスを跨ぐ複合体の構造基盤 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山形敦史
  • 学会等名: 日本神経科学学会
• [学会発表] IIa 型受容体型チロシンホスファターゼによるシナプス形成の構造基盤 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山形敦史
  • 学会等名: 日本生化学会