Genome organization as a source of chromosomal instability in cancer.

• 研究課題/領域番号: 19H03208
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分43050:ゲノム生物学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: Canela Andres 京都大学, 白眉センター, 特定准教授 (90837585)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2021年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2020年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2019年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
• キーワード: TOPOISOMERASEII / DNA 二重鎖切断 / 染色体転座発かん / ゲノム安定性 / 発かん / 染色体転座 / TOPOISOMERASE2

研究開始時の研究の概要

Folding of the DNA is a source of genome instability that leads to cancer. Topoisomerase 2 (TOP2) releases torsions during DNA organization, but generates transient DNA breaks that can drive genome instability and cancer. I will study the role of TOP2 in genome organization and genome instability.

研究成果の概要

DNAは核の中にループ状に折りたまれている。このDNAの圧縮はねじれを引き起こし、トポイソメラーゼII型酵素（TOP2）によって解消される。私は、TOP2がDNAループ形成中にその圧縮を促進していることを発見した。TOP2は通常、DNAのねじれを解消するため一時的に切断し再結合するが、時に切断の再結合に失敗し、DNA損傷や染色体異常、がんをもたらす事が知られている。私は、TOP2の切断がどのように染色体転座につながるかを定量的に調べ、TOP2活性による最初の切断はDNAの折り畳みに依存するが、転写活性がこの切断点処理を制御しゲノムの不安定性や発癌性の染色体転座につながることを発見した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Clarifying the role of TOP2 in genome organization is necessary to understand how genome structure relates to nuclear function. In addition, finding that transcription drives conversion of TOP2 breaks into chromosomal translocations can be used to avoid oncogenic chromosomal aberrations and leukemia

研究成果

• [国際共同研究] National Institutes of Health(米国)
• [雑誌論文] END-seq: An Unbiased, High-Resolution, and Genome-Wide Approach to Map DNA Double-Strand Breaks and Resection in Human Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Wong N, John S, Nussenzweig A, Canela A.
  • 雑誌名: Methods in Molecular Biology 巻: 2153 ページ: 9-31
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-0644-5_2
  • ISBN: 9781071606438, 9781071606445
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Exonuclease VII repairs quinolone-induced damage by resolving DNA gyrase cleavage complexes (2021)
  • 著者名/発表者名: Huang SN, Michaels SA, Mitchell BB, Majdalani N, Vanden Broeck A, Canela A, Tse-Dinh YC, Lamour V, Pommier Y.
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 7 号: 10
  • DOI: 10.1126/sciadv.abe0384
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Neuronal enhancers are hotspots for DNA single-strand break repair. (2021)
  • 著者名/発表者名: Wu W, Hill SE, Nathan WJ, Paiano J, Callen E, Wang D, Shinoda K, van Wietmarschen N, Colon-Mercado JM, Zong D, De Pace R, Shih HY, Coon S, Parsadanian M, Pavani R, Hanzlikova H, Park S, Jung SK, McHugh PJ, Canela A, Chen C, Casellas R, Caldecott KW, Ward ME, Nussenzweig A.
  • 雑誌名: Nature 巻: online 号: 7859 ページ: 440-444
  • DOI: 10.1038/s41586-021-03468-5
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 53BP1 Enforces Distinct Pre- and Post-resection Blocks on Homologous Recombination. (2020)
  • 著者名/発表者名: Callen E, Zong D, Wu W, Wong N, Stanlie A, Ishikawa M, Pavani R, Dumitrache LC, Byrum AK, Mendez-Dorantes C, Martinez P, Canela A, Maman Y, Day A, Kruhlak MJ, Blasco MA, Stark JM, Mosammaparast N, McKinnon PJ, Nussenzweig A
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 77 号: 1 ページ: 26-38
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2019.09.024
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Topoisomerase II-Induced Chromosome Breakage and Translocation Is Determined by Chromosome Architecture and Transcriptional Activity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Canela A, Maman Y, Huang SN, Wutz G, Tang W, Zagnoli-Vieira G, Callen E, Wong N, Day A, Peters JM, Caldecott KW, Pommier Y, Nussenzweig A
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 75 号: 2 ページ: 252-266
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2019.04.030
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Intra-V? Cluster Recombination Shapes the Ig Kappa Locus Repertoire (2019)
  • 著者名/発表者名: Shinoda K, Maman Y, Canela A, Schatz DG, Livak F, Nussenzweig A
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 29 号: 13 ページ: 4471-4481
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.11.088
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] How to find breaks in the DNA and what they can tell us about genome organization (2020)
  • 著者名/発表者名: Andres Canela
  • 学会等名: Central Dogma Seminar. Graduate School of Biostudies. Kyoto University
  • 招待講演
• [学会発表] Topoisomerase II-induced chromosome breakage and translocation is determined by chromosome architecture and transcriptional activity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Andres Canela
  • 学会等名: EMBO Workshop: Organization of bacterial and eukaryotic genomes by SMC complexes. Vienna, Austria
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Topoisomerase II-induced chromosome breakage and translocation is determined by chromosome architecture and transcriptional activity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Andres Canela
  • 学会等名: EMBO Workshop: DNA topology and topoisomerases in genome dynamics. Les Diablerets, Switzerland
  • 国際学会
• [学会発表] Genome folding as a source of DNA damage and tumorigenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Andres Canela
  • 学会等名: 21st Symposium of Graduate School of Biostudies. Kyoto University
  • 招待講演