| 研究課題/領域番号 |
19H03332
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分46010:神経科学一般関連
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| 研究機関 | 国立研究開発法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
上口 裕之 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 副センター長 (10233933)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2021年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
2020年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
2019年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
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| キーワード | 軸索ガイダンス / 成長円錐 / ホスホリパーゼD / ホスファチジン酸 / シンタキシン1A / エキソサイトーシス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
神経回路構築に重要な軸索ダイナミクスは、軸索先端部（成長円錐）における細胞内膜小胞の方向選択的な輸送と形質膜との融合（エキソサイトーシス）によって制御される。しかし、SNARE依存的膜融合に特化した領域を欠く成長円錐でのエキソサイトーシスの機序、および膜小胞による軸索ダイナミクス制御機構は、神経細胞生物学における重要な未解決課題である。本課題では、細胞内膜小胞上に存在する脂質代謝酵素を同定し、膜小胞が接触した形質膜内葉での脂質代謝を解析し、軸索ダイナミクスへ至る分子機構を明らかにする。以上、細胞内オルガネラ間の新規シグナル伝達様式の発見とその機能的意義の解明を目指す。
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| 研究成果の概要 |
神経発生段階の誘引性軸索ガイダンスに必要な酸性リン脂質ホスファチジン酸の合成が脂質代謝酵素ホスホリパーゼDに依存することを示し、成長円錐（軸索先端部）の旋回を駆動するVAMP２陽性膜小胞に局在するホスホリパーゼDアイソフォームを同定した。VAMP２膜小胞が成長円錐形質膜に接近すると、接近部位に限局してホスホリパーゼD依存的にホスファチジン酸量が一時的に増加した。この形質膜領域へ、シンタキシン1A（酸性リン脂質結合ドメインを有する標的膜SNAREタンパク質）が集積し、VAMP２膜小胞のエキソサイトーシスを介して誘引性ガイダンスを引き起こすことが示された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究では、神経回路の発生再生に中心的な役割を担う軸索ガイダンスを制御する新規メカニズムの解明を目的として、成長円錐の細胞質を軸索伸長方向へ移動する膜小胞が形質膜に及ぼす脂質シグナルを同定し、そのシグナルが形質膜局所での膜小胞エキソサイトーシスと成長円錐の先導端突出を促進する機序を明らかにした。生体内には未知の機能や構造を有する脂質が多数存在すると考えられ、本研究が示した細胞内オルガネラ間の脂質依存性シグナル伝達に類似のメカニズムが様々な細胞機能を制御している可能性が高いため、より普遍的な脂質生物学研究への波及効果も期待できる。
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