| 研究課題/領域番号 |
19H03340
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分46030:神経機能学関連
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
坪井 昭夫 大阪大学, 大学院生命機能研究科, 招へい教授 (20163868)
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| 研究分担者 |
高橋 弘雄 香川大学, 医学部, 講師 (20390685)
森 英一朗 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (70803659)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2021年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2020年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2019年度: 8,190千円 (直接経費: 6,300千円、間接経費: 1,890千円)
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| キーワード | 神経科学 / 脳・神経 / 脳神経疾患 / 脳梗塞モデルマウス / 神経細胞死 / 神経保護 / 神経可塑性 / 転写因子 / 脳血管障害 / 神経活動依存性 / 転写因子Npas4 / 治療法開発 / 神経細胞死の抑制 / 脳血管障障害 / 神経細胞保護 / 神経活動依存的 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
脳血管障害は、本邦の死因の４位となる発生頻度の高い疾患である。その多くを占める脳梗塞に関して、発症初期の脳内の変化を研究することは、効果的な治療法を開発するのに、極めて重要である。申請者らはこれ迄に、健常な脳において、外界の刺激によって神経活動依存的にニューロンの発達を促進する分子機構を解明し、最近、その分子の１つである転写因子Npas4が、脳梗塞後の大脳皮質において梗塞巣の拡大を防ぎ、予後の運動機能を改善する機能を持つことを見出した（未発表データ）。そこで本研究では、脳梗塞の際にNpas4がニューロンの細胞死を抑制し、生存を促進するメカニズムを解明すると共に、革新的な治療法の開発に応用する。
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| 研究成果の概要 |
脳血管障害は成人の死因の第2位であり、障害の原因としては最も頻度の高いものである。脳虚血性後、神経細胞の多くは死滅し、少数のものが生存する事で脳機能障害を引き起こす。しかし、神経細胞の生と死に関与する遺伝子は未だに解明されていない。我々は虚血に対する神経細胞の耐性の獲得に、神経活動依存的な転写因子Npas4が必須である事を見出した。また、Npas4の下流遺伝子を検索した結果、Npas4の神経保護作用を媒介するRas低分子量G蛋白質ファミリーに属するGemを同定した。Gemは電位依存性Ca2+チャネルの膜局在を抑制して過剰なCa2+流入を抑制し、興奮毒性による細胞死から保護する事を明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
健常脳では、感覚刺激による神経活動に依存して、短時間にダイナミックな遺伝子発現の変動が生じて、神経回路の可塑性を担っている。申請者らは、脳梗塞という病態脳で起こる神経回路の変化を考える上でも、脳梗塞の初期段階における遺伝子発現の変化を知ることが重要であると想定した。本研究により、転写因子Npas4は健常脳と病態脳の双方において、神経回路の再編やその破綻を防ぐのに重要な働きをすることが示された。また、病態脳において、Npas4が低分子量G蛋白質のGemを介して果たす役割が明らかにされ、健常脳と病態脳における神経回路の再編機構の相違点に関して、Npas4の観点から考察することが可能になった。
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