| 研究課題/領域番号 |
19H03350
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
高須 清誠 京都大学, 薬学研究科, 教授 (10302168)
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| 研究分担者 |
服部 明 京都大学, 薬学研究科, 准教授 (50300893)
山岡 庸介 京都大学, 薬学研究科, 助教 (60624723)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2021年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2020年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2019年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
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| キーワード | ひずみ分子 / 精密有機合成 / 小員環 / 中員環 / ADC / 刺激応答 / ひずみ化合物 / C-C結合開裂 / 酸化 / 多環芳香族化合物 / イノラート / シクロブテン / 炭素四員環 / 生理活性物質 / 刺激応答型分子 / 分子ひずみ / 面性不斉 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
環ひずみによる特徴ある反応性や三次元構造を示す分子は、創薬や材料科学分野で新たなケミカルスペースを拓く分子骨格になりうるかを明確にする。
①環ひずみの解消を駆動力とした小員環の反応を拡張し、刺激（環境）に応答して生体高分子と選択的に化学反応して機能発現できる化合物のde novo創製を検討する。
②高ひずみ二重結合のbioorthogonalなクリック反応特性に着目して抗原－薬物複合体の合成とその作用を検討する。
③小員環や中員環などのひずみ分子が新たな構造素子になりうるかを検証する。
④ひずみ化合物を実践的に合成供給する基盤を確立する。
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| 研究成果の概要 |
環ひずみによる特徴ある反応性やコンホメーションを示す分子は、創薬や材料科学分野で新たなケミカルスペースを拓く分子骨格になりうることを明確にした。特に、好中球が産生する次亜塩素酸を刺激として分子変換する小員環化合物を開発し、生体内刺激を観測するプローブ開発の基盤を構築した。また、強力な抗癌活性を示すアルカロイドをペイロードとするADC（抗体－薬物複合体）を合成し、in vitroで有意な活性を示すことを明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
環ひずみをもつ分子は、特徴あるコンホメーションや化学反応性を提示しうる創薬プラットホーム分子、有機材料プラットホーム分子になることを、より一層明確にすることができた。特に、小員環の縮環シクロブテンは微量反応活性化合物のtrans-シクロアルケンとの平衡混合物であることを利用し、生体直交型クリック反応剤として働くことことを発見するとともに、ADCなどの新創薬モダリティの創製に利用できることを明確にした。
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