ミトコンドリア代謝をイメージングバイオマーカーとする早期画像診断法の開発

• 研究課題/領域番号: 19H03358
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47020:薬系分析および物理化学関連
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 兵藤 文紀 岐阜大学, 高等研究院, 准教授 (10380693)
• 研究分担者: 田中 秀和 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (30509782) ; 松尾 政之 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 教授 (40377669) ; 森 崇 岐阜大学, 応用生物科学部, 教授 (40402218) ; 長尾 吉泰 九州大学, 大学病院, 助教 (70608968)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2022年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: レドックス / ミトコンドリア / 超偏極 / 量子 / DNP / MRI / NASH / 動的核偏極 / ブタ / ミトコンドリア代謝 / ニトロキシド

研究開始時の研究の概要

本研究は、生体内のレドックス反応を検出可能であるニトロキシルプローブを造影剤として、超偏極ＭＲＩ（DNP-MRI）を用いた病気の早期画像診断法の開発を目的として研究を進める。とくにレドックスプローブの１つであるCarbamoyl PROXYLは生体毒性が極めて低く生体イメージングに適してることからCmPをレドックス造影剤としたDNP-MRIによる早期画像診断法の確立を行い、疾患早期や治療効果を早期診断への展開を図る。

研究成果の概要

本研究ではミトコンドリア代謝をイメージングバイオマーカーとする磁気共鳴代謝イメージング技術の開発を目的として研究を進めた。特にNASHモデルマウスを作製して生体内のレドックス反応を可視化できる生体動的核偏極（DNP）ーMRIによりNASH病態変遷に基づく肝臓のレドックス代謝変動の検出に成功し、病理的な変化に比べ肝臓におけるレドックス代謝が早期に変動することを明らかにした。またミトコンドリア機能の阻害剤を用いた検討によりＤＮＰプローブがミトコンドリア代謝により還元反応を受けることが明らかとなった。今後はより詳細なメカニズムを進めるとともに、臨床応用可能な技術構築を図る。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、日本人の10%以上に脂肪肝を含む非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）を持つといわれている。またその中の10～20%の人が炎症を伴い最終的には肝硬変もしくは肝癌まで移行する非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の病態を示すことが知られている。しかしながらNASHの確定診断には、肝生検が必須であるが侵襲性があり、またしばしば診断制度に問題があるためより診断制度の高い技術の確立が重要である。本研究では、ミトコンドリア機能評価によりNASHの早期診断の可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] <i>In Vivo</i> Dynamic Nuclear Polarization Magnetic Resonance Imaging for the Evaluation of Redox-Related Diseases and Theranostics (2022)
  • 著者名/発表者名: Hyodo Fuminori、Eto Hinako、Naganuma Tatsuya、Koyasu Norikazu、Elhelaly Abdelazim Elsayed、Noda Yoshifumi、Kato Hiroki、Murata Masaharu、Akahoshi Tomohiko、Hashizume Makoto、Utsumi Hideo、Matsuo Masayuki
  • 雑誌名: Antioxidants &amp; Redox Signaling 巻: 36 号: 1-3 ページ: 172-184
  • DOI: 10.1089/ars.2021.0087
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Development and Preclinical Study of Free Radical Imaging Using Field-Cycling Dynamic Nuclear Polarization MRI (2021)
  • 著者名/発表者名: Utsumi Hideo、Masumizu Toshiki、Kobayashi Ryoma、Tahira Tomoko、Hyodo Fuminori、Shimizu Tatsuya、Naganuma Tatsuya、Anzai Kazunori
  • 雑誌名: Analytical Chemistry 巻: 93 号: 42 ページ: 14138-14145
  • DOI: 10.1021/acs.analchem.1c02578
• [雑誌論文] Development of 20?cm sample bore size dynamic nuclear polarization (DNP)-MRI at 16?mT and redox metabolic imaging of acute hepatitis rat model (2021)
  • 著者名/発表者名: Eto Hinako、Naganuma Tatuya、Nakao Motonao、Murata Masaharu、Elhelaly Abdelazim Elsayed、Noda Yoshifumi、Kato Hiroki、Matsuo Masayuki、Akahoshi Tomohiko、Hashizume Makoto、Hyodo Fuminori
  • 雑誌名: Free Radical Biology and Medicine 巻: 169 ページ: 149-157
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2021.04.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Free radical imaging of endogenous redox molecules using dynamic nuclear polarisation magnetic resonance imaging (2020)
  • 著者名/発表者名: Hyodo Fuminori、Ito Shinji、Eto Hinako、Elhelaly Abdelazim Elsayed、Murata Masaharu、Akahoshi Tomohiko、Utsumi Hideo、Matuso Masayuki
  • 雑誌名: Free Radical Research 巻: 14 号: 4 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1080/10715762.2020.1859109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glucose transporter Glut1 controls diffuse invasion phenotype with perineuronal satellitosis in diffuse glioma microenvironment. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyai M, Kanayama T, Hyodo F, Kinoshita T, Ishihara T, Okada H, Suzuki H, Takashima S, Wu Z, Hatano Y, Egashira Y, Enomoto Y, Nakayama N, Soeda A, Yano H, Hirata A, Niwa M, Sugie S, Mori T, Maekawa Y, Iwama T, Matsuo M, Hara A, Tomita H
  • 雑誌名: Neurooncol Adv. 巻: 30 号: 1 ページ: 06198-06198
  • DOI: 10.1093/noajnl/vdaa150
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Imaging of Hydroxyl-Radical Generation Using Dynamic Nuclear Polarization-Magnetic Resonance Imaging and a Spin-Trapping Agent (2020)
  • 著者名/発表者名: Shoda Shinichi、Hyodo Fuminori、Tachibana Yoko、Kiniwa Mamoru、Naganuma Tatsuya、Eto Hinako、Koyasu Norikazu、Murata Masaharu、Matsuo Masayuki
  • 雑誌名: Analytical Chemistry 巻: 92 号: 21 ページ: 14408-14414
  • DOI: 10.1021/acs.analchem.0c02331
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Lipid-Based Nanocarrier Containing Active Vitamin D₃ Ameliorates NASH in Mice <i>via</i> Direct and Intestine-Mediated Effects on Liver Inflammation (2020)
  • 著者名/発表者名: Mu Yunmei、Li Jinting、Kang Jeong-Hun、Eto Hinako、Zai Khadijah、Kishimura Akihiro、Hyodo Fuminori、Mori Takeshi、Katayama Yoshiki
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 43 号: 9 ページ: 1413-1420
  • DOI: 10.1248/bpb.b20-00432
  • NAID: 130007895006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic contrast-enhanced computed tomography lymphangiography with intranodal injection of water-soluble iodine contrast media in microminipig: imaging protocol and feasibility (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanahashi Yukichi、Iwasaki Ryota、Shoda Shinichi、Kawada Hiroshi、Ando Tomohiro、Takasu Masaki、Hyodo Fuminori、Goshima Satoshi、Mori Takashi、Matsuo Masayuki
  • 雑誌名: European Radiology 巻: 30 号: 11 ページ: 5913-5922
  • DOI: 10.1007/s00330-020-07031-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] The dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, linagliptin, improves cognitive impairment in streptozotocin-induced diabetic mice by inhibiting oxidative stress and microglial activation (2020)
  • 著者名/発表者名: Ide Makoto、Sonoda Noriyuki、Inoue Tomoaki、Kimura Shinichiro、Minami Yohei、Makimura Hiroaki、Hayashida Eiichi、Hyodo Fuminori、Yamato Mayumi、Takayanagi Ryoichi、Inoguchi Toyoshi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 2 ページ: e0228750-e0228750
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0228750
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a novel molecular probe for the detection of liver mitochondrial redox metabolism (2020)
  • 著者名/発表者名: Hosain Md. Zahangir、Hyodo Fuminori、Mori Takeshi、Takahashi Koyo、Nagao Yusuke、Eto Hinako、Murata Masaharu、Akahoshi Tomohiko、Matsuo Masayuki、Katayama Yoshiki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 16489-16489
  • DOI: 10.1038/s41598-020-73336-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dynamic nuclear polarization magnetic resonance imaging and the oxygen-sensitive paramagnetic agent OX63 provide a noninvasive quantitative evaluation of kidney hypoxia in diabetic mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kodama Y, Hyodo F, Yamato M, Yasukawa K, Minami Y, Sonoda N, Ogawa Y, Ichikawa K, Inoguchi T
  • 雑誌名: Kidney Int. 巻: 96 号: 3 ページ: 787-92
  • DOI: 10.1016/j.kint.2019.04.034
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel model for treatment of hypertrophic pachymeningitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Cui YW, et al.
  • 雑誌名: Ann Clin Transl Neurol. 巻: 6 号: 3 ページ: 431-444
  • DOI: 10.1002/acn3.715
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vivo melanoma imaging based on dynamic nuclear polarization enhancement in melanin pigment of living mice using in vivo dynamic nuclear polarization magnetic resonance imaging (2019)
  • 著者名/発表者名: Hyodo Fuminori、Naganuma Tatsuya、Eto Hinako、Murata Masaharu、Utsumi Hideo、Matsuo Masayuki
  • 雑誌名: Free Radical Biology and Medicine 巻: 134 ページ: 99-105
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2019.01.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endoscopic Ultrasound-Guided Fine-Needle Injection of Hydrogen Peroxide into the Pancreas: Feasibility and Tolerability Study Using a Survival Porcine Model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwashita T, Uemura S, Shimizu M, Hyodo F, Tomita H, Iwasaki R, Takasu M, Mori T, Tanaka H, Matsuo M.
  • 雑誌名: Ultrasound Med Biol. 巻: 45(2) 号: 2 ページ: 579-585
  • DOI: 10.1016/j.ultrasmedbio.2018.10.018
  • 査読あり
• [学会発表] in vivo DNP MRIの開発と疾患応用研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 兵藤文紀, 松尾政之
  • 学会等名: : in vivo DNP MRIの開発と疾患応用研究【シンポジウム】. 量子生命科学会第4回大会
  • 招待講演
• [学会発表] Imaging tissue metabolism using dynamic nuclear polarization (DNP) MRI (2022)
  • 著者名/発表者名: Fuminori Hyodo, Masayuki Matuso
  • 学会等名: Asia-Pacific EPR/ESR Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Comparison of redox alteration and cancer metabolism after radiation treatment of tumor using in vivo DNP-MRI and dissolution DNP-MRS. (2022)
  • 著者名/発表者名: Fuminori Hyodo, Norikazu Koyasu, Abdelazim Elsayed Elhelaly, Ryota Iwasaki, Shoda Shinichi, Hiroyuki Tomita, Masaki Takasu, Yoshifumi Noda, Hiroki Kato, Takashi Mori, Masayuki Matsuo:
  • 学会等名: 29th Annual Conference of the Society for Redox Biology and Medicine
  • 国際学会
• [学会発表] Usage of Dissolution DNP Magnetic Resonance Spectroscopy Depicts Efficacy of hemothearpeutic and Radiotherapeutic Anticancer Interferences (2022)
  • 著者名/発表者名: Abdelazim Elsayed Elhelaly, Fuminori Hyodo, Norikazu Koyasu, Hiroyuki Tomita, Masaharu Murata, Yoshifumi Noda, Hiroki Kato, Masayuki Matsuo
  • 学会等名: 30th Annual Meeting of International Society for Magnetic Resonance in Medicine
  • 国際学会
• [学会発表] 生体動的核偏極（DNP）MRIを用いた非アルコール脂肪肝炎（NASH）のレドックス代謝イメージングおよびブタNASHモデルでの基礎検証 (2021)
  • 著者名/発表者名: 兵藤文紀, 庄田真一, 森崇, 高須正規, 江藤比奈子, 長沼辰弥, 富田弘之, 村田正治, 野田佳史, 加藤博基, 松尾政之
  • 学会等名: 日本分子イメージング学会 第15回学会総会・学術集会
• [学会発表] 腫瘍内代謝変動に基づく生体動的核偏極（DNP）MRIを用いた放射線治療効果早期検出 (2021)
  • 著者名/発表者名: 子安憲一, 兵藤文紀, 岩崎遼太, Abdelazim Elsayed Elhelaly, 富田弘之, 庄田真一, 野田佳史, 加藤博基, 森崇, 松尾政之
  • 学会等名: 日本分子イメージング学会 第15回学会総会・学術集会
• [学会発表] Dynamic Nuclear Polarization(DNP) MRI for imaging tissue metabolism Application of dissolution DNP and in vivo DNP to animal disease models (2021)
  • 著者名/発表者名: Fuminori Hyodo, Masaharu Murata, Hinako Eto, Norikazu Koyasu, Ryota Iwasaki, Abdelazim Elhelaly, Takashi Mori, Yoshifumi Noda, Hiroki Kato, and Masayuki Matsuo
  • 学会等名: ISMAR・APNMR・NMRSJ・SEST2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Application of Hyperpolarized 13C pyruvate MRS for early evaluation of anti-cancer treatment (2021)
  • 著者名/発表者名: Abdelazim Elsayed Elhelaly, Fuminori Hyodo, Norikazu Koyasu, Hiroyuki Tomita, Masaharu Murata, Yoshifumi Noda, Hiroki Kato, Masayuki Matsuo
  • 学会等名: AMSRM and ASMRM
• [学会発表] Early identification of the efficacy of anti-cancer therapy using dissolution dynamic nuclear polarization (2021)
  • 著者名/発表者名: Abdelazim Elsayed Elhelaly, Fuminori Hyodo, Norikazu Koyasu, Hiroyuki Tomita, Masaharu Murata, Yoshifumi Noda, Hiroki Kato, Masayuki Matsuo
  • 学会等名: 量子生命科学会第3回大会
• [学会発表] 超偏極MRI技術の脳研究への応用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 兵藤文紀, 松尾政之
  • 学会等名: 第64回日本脳循環代謝学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] In vivo Dynamic Nuclear Polarization-MRI Detects Early Alteration of Redox Metabolism Induced by Irradiation (2021)
  • 著者名/発表者名: Norikazu Koyasu, Fuminori Hyodo, Abdelazim Elsayed Elhelaly, Ryota Iwasaki, Shoda Shinichi, Hiroyuki Tomita, Masaki Takasu, Yoshifumi Noda, Hiroki Kato, Takashi Mori, Masayuki Matsuo
  • 学会等名: SfRBM2021
• [学会発表] Non invasive redox imaging of tumor redox status for early detection of radiation response using in vivo DNP-MRI (2020)
  • 著者名/発表者名: Koyasu N, Hyodo F, Shoda S, Iwasaki R, Tomita H, Takasu M, Mori T, Matsuo M
  • 学会等名: Annual meeting of American Society for Radiation Oncology
  • 国際学会
• [学会発表] Visualization of free radical generation induced by radiation using dynamic nuclear polarization MRI (2020)
  • 著者名/発表者名: Koyasu N, Hyodo F, Iwasaki R, Mori T, Yamaguchi T, Matsuo M
  • 学会等名: Annual meeting of American Society for Radiation Oncology
  • 国際学会
• [学会発表] In vivo melanoma imaging based on melanin free radical using in vivo dynamic nuclear polarization magnetic resonance imaging (2020)
  • 著者名/発表者名: Fuminori Hyodo, Tatsuya Naganuma, Hinako Eto, Masaharu Murata, Hideo Utsumi, Masayuki Matsuo
  • 学会等名: Annual meeting of International Society for Magnetic Resonance in Medicine
  • 国際学会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪肝炎のDNP-MRIを用いた早期 画像診断法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 兵藤文紀, 中田 亮輔, 江藤 比奈子, 中路 睦子, 長沼 辰弥, 村田正治, 橋爪誠, 松尾政之
  • 学会等名: 2）第139回日本薬学会年会
• [学会発表] Mitochondrial redox imaging of NASH animal model using in vivo Dynamic Nuclear Polarization MRI (2019)
  • 著者名/発表者名: Fuminori Hyodo, Ryosuke Nakata, Hinako Eto, Tomoko Nakaji, Tatsuya Naganuma, Masaharu Murata, Makoto Hashizume , Masayuki Matsuo
  • 学会等名: 3）Annual meeting of International Society for Magnetic Resonance in Medicine (ISMRM2019)
• [学会発表] 超偏極（DNP）-MRIを用いた非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の早期診断システムの開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 兵藤文紀, 江藤比奈子, 中路睦子, 長沼辰弥, 庄田真一, 子安憲一, 富田弘之, 高須正規, 森崇, 松尾政之
  • 学会等名: 2）第47回日本磁気共鳴医学会大会,
• [学会発表] 超偏極（ＤＮＰ）ＭＲＩを用いた新たな画像診断法の開発と放射線増感研究への応用へ向けた取り組み (2019)
  • 著者名/発表者名: 兵藤文紀
  • 学会等名: 第21回菅原・大西記念、癌治療増感シンポジウム in 奈良
  • 招待講演
• [学会発表] 超偏極（ＤＮＰ）ＭＲＩによる癌の酸化還元代謝に基づく早期診断・治療効果判別法の開発と応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 兵藤文紀
  • 学会等名: 第48回放射線による制癌シンポジウム
  • 招待講演
• [産業財産権] ミトコンドリア選択的ニトロキシル化合物 (2021)
  • 発明者名: 兵藤文紀、松尾政之
  • 権利者名: 兵藤文紀、松尾政之
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-098674
  • 出願年月日: 2021