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慢性炎症とがんをつなぐ増殖因子受容体のオルタナティブ活性化機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 19H03368
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
研究機関富山大学

研究代表者

櫻井 宏明  富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (00345571)

研究分担者 横山 悟  富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 准教授 (90613498)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2021年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2020年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2019年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
キーワードがん / シグナル伝達 / 受容体 / 増殖因子 / キナーゼ / EGFR / EphA2 / 細胞遊走
研究開始時の研究の概要

がん細胞の増殖に必要な増殖因子受容体の働きを特異的に抑えるがん分子標的薬の開発が進展し、がんの薬物治療成績が格段に向上しています。しかし、一旦効果を示した薬も、だんだん効果がなくなってくることが問題となっています。増殖因子受容体の活性化機構は長年解析が進められてきましたが、我々は最近、全く新しい活性化機構を見いだしています。そこで本研究では、これまでの我々の研究をさらに発展させ、増殖因子受容体の活性調節に関わる新しいタンパク質やメカニズムを見出し、それらを応用した新しいがん分子標的治療の確立を目指します。

研究成果の概要

がんの悪性化進展には、チロシンキナーゼという酵素を持つ受容体群が関与している。これら受容体は、その酵素活性を利用して細胞内に情報を伝える役目があることが広く知られており、それらを標的とした抗がん剤の開発も進んでいる。我々は、酵素活性を必要としないこれら受容体の新たな活性化機構を見出している。本研究においては、その活性化のメカニズムについて新たな知見を得るとともに、新しい治療法への応用を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がんの薬物治療は大きく進展してきているものの、未だ治療満足度は高くない。我々は、新しい治療法の創成に向けて、がん細胞の増殖や転移に関与する新しい受容体活性化の仕組みを解明することを目指して研究を実施した。その結果、これまでに知られていない、新しい発がんタンパク質の機能を見出すことに成功した。また、この仕組みを利用して、抗体と抗がん剤を結合した抗体薬物複合体の治療への応用が可能であることを実証した。

報告書

(4件)
  • 2021 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2020 実績報告書
  • 2019 実績報告書
  • 研究成果

    (45件)

すべて 2022 2021 2020 2019

すべて 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 2件、 査読あり 8件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (34件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件) 図書 (1件) 産業財産権 (2件)

  • [雑誌論文] RSK-Mediated Non-canonical Activation of EphA2 by Tamoxifen2022

    • 著者名/発表者名
      Yonehara Keisuke、Zhou Yue、Takahashi Jun-ichiro、Yokoyama Satoru、Tomihara Kei、Noguchi Makoto、Sakurai Hiroaki
    • 雑誌名

      Biological & Pharmaceutical Bulletin

      巻: 45 号: 2 ページ: 162-168

    • DOI

      10.1248/bpb.b21-00567

    • NAID

      130008150238

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • 年月日
      2022-02-01
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] New trend in ligand-induced EGFR trafficking: A dual-mode clathrin-mediated endocytosis model2022

    • 著者名/発表者名
      Zhou Yue、Sakurai Hiroaki
    • 雑誌名

      Journal of Proteomics

      巻: 255 ページ: 104503-104503

    • DOI

      10.1016/j.jprot.2022.104503

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Temozolomide Induces Endocytosis of EGFRvIII <i>via</i> p38-Mediated Non-canonical Phosphorylation in Glioblastoma Cells2021

    • 著者名/発表者名
      Haryuni Ratna Dini、Tanaka Tomohiro、Takahashi Jun-ichiro、Onuma Iimi、Zhou Yue、Yokoyama Satoru、Sakurai Hiroaki
    • 雑誌名

      Biological & Pharmaceutical Bulletin

      巻: 44 号: 11 ページ: 1681-1687

    • DOI

      10.1248/bpb.b21-00371

    • NAID

      130008110308

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • 年月日
      2021-11-01
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Mechanism of p38 MAPK-induced EGFR endocytosis and its crosstalk with ligand-induced pathways2021

    • 著者名/発表者名
      Perez Verdaguer Mireia、Zhang Tian、Paulo Joao A.、Gygi Steven、Watkins Simon C.、Sakurai Hiroaki、Sorkin Alexander
    • 雑誌名

      Journal of Cell Biology

      巻: 220 号: 7

    • DOI

      10.1083/jcb.202102005

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] 細胞内から受容体型チロシンキナーゼを活性化する仕組み2020

    • 著者名/発表者名
      周越、櫻井 宏明
    • 雑誌名

      生化学

      巻: 92 号: 3 ページ: 420-430

    • DOI

      10.14952/SEIKAGAKU.2020.920420

    • NAID

      40022295378

    • ISSN
      0037-1017
    • 年月日
      2020-06-25
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] ERK?mediated negative feedback regulation of oncogenic EGFRvIII in glioblastoma cells2020

    • 著者名/発表者名
      Haryuni Ratna、Tanaka Tomohiro、Zhou Yue、Yokoyama Satoru、Sakurai Hiroaki
    • 雑誌名

      Oncology Letters

      巻: 20 号: 3 ページ: 2477-2482

    • DOI

      10.3892/ol.2020.11760

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Phos-tag解析から見えてきた新しいEGFR活性化機構2020

    • 著者名/発表者名
      Tanaka Tomohiro、Zhou Yue、Sakurai Hiroaki
    • 雑誌名

      電気泳動

      巻: 64 号: 1 ページ: 45-48

    • DOI

      10.2198/electroph.64.45

    • NAID

      130007871301

    • ISSN
      2189-2628, 2189-2636
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Rational Combination Therapy for Melanoma with Dinaciclib by Targeting BAK-Dependent Cell Death2019

    • 著者名/発表者名
      Xu Xiaoou、Eshima Shizuka、Kato Shinichiro、Fisher David E.、Sakurai Hiroaki、Hayakawa Yoshihiro、Yokoyama Satoru
    • 雑誌名

      Molecular Cancer Therapeutics

      巻: 19 号: 2 ページ: 627-636

    • DOI

      10.1158/1535-7163.mct-19-0451

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] MK2を介した非定型的RSK-EphA2経路の制御機構2022

    • 著者名/発表者名
      周越、大木良太、田中章裕、横山悟、櫻井宏明
    • 学会等名
      日本薬学会第142年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] ストレス応答キナーゼp38を介したEphA2リン酸化制御2021

    • 著者名/発表者名
      田中章裕、大木良太、周越、横山悟、櫻井宏明
    • 学会等名
      第21回 Pharmaco-Hematologyシンポジウム
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] RSK-EphA2経路の活性化におけるストレスキナーゼp38とMK2の役割2021

    • 著者名/発表者名
      周越、横山悟、矢野聖二、櫻井宏明
    • 学会等名
      第25回日本がん分子標的治療学会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Cetuximab-EGFR複合体の効率的なエンドサイトーシスの解析2021

    • 著者名/発表者名
      高橋隼一郎、櫻井宏明、周越、横山悟
    • 学会等名
      第25回日本がん分子標的治療学会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 細胞内ストレスによる p38-MK2-RSK 経路を介した EphA2 リン酸化2021

    • 著者名/発表者名
      田中章裕、大木良太、周越、横山悟、櫻井宏明
    • 学会等名
      日本生化学会北陸支部第39回大会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] ストレス応答キナーゼp38とMK2はRSK-EphA2経路の活性化を誘導することで細胞遊走を促進する2021

    • 著者名/発表者名
      周越、大木良太、田中章裕、横山悟、矢野聖二、櫻井宏明
    • 学会等名
      第30回日本がん転移学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 大気汚染物質9,10-phenanthrenequinoneによるチロシンキナーゼ型受容体の非定型的リン酸化2021

    • 著者名/発表者名
      山岸奈央、高橋隼一郎、周越、横山悟、櫻井宏明
    • 学会等名
      フォーラム2021 衛生薬学・環境トキシコロジー
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Non-canonical phosphorylation of EphA2 via the stress-induced p38-MK2 pathway2021

    • 著者名/発表者名
      田中章裕、周越、横山悟、櫻井宏明
    • 学会等名
      第80回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Efficient endocytosis of the cetuximab EGFR complex via p38-mediated non-canonical phosphorylation2021

    • 著者名/発表者名
      高橋隼一郎, 周 越, 横山悟, 櫻井宏明
    • 学会等名
      第80回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] ストレス応答キナーゼp38とMK2を介したRSK-EphA2経路の活性化2021

    • 著者名/発表者名
      周越、大木良太、田中章裕、横山悟、櫻井宏明
    • 学会等名
      第94回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] p38 を介した Cetuximab-EGFR 複合体の効率的なエンドサイトーシス2021

    • 著者名/発表者名
      高橋隼一郎,中村施央里,周 越,横山 悟,櫻井宏明
    • 学会等名
      日本薬学会第141年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] p38-MK2-RSKを介したEphA2の非定型的活性化制御2021

    • 著者名/発表者名
      周越,大木良太,田中章裕,山畑伊織,横山悟,櫻井宏明
    • 学会等名
      日本薬学会第141年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 酸化ストレスによるTAB1チロシンリン酸化の分子機構2021

    • 著者名/発表者名
      大沼逸美,岩田悠輔,岩原宏幸,中田真衣,名取香奈子,周越,横山悟,櫻井宏明
    • 学会等名
      日本薬学会第141年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] PTEN欠損によるBRAFV600E変異依存的な細胞運動亢進2021

    • 著者名/発表者名
      安田裕敬,周越,櫻井宏明,横山悟
    • 学会等名
      日本薬学会第141年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 悪性黒色腫におけるSOX10を介したPD-L1発現制御機構2021

    • 著者名/発表者名
      高橋篤司,早川芳弘,櫻井宏明,横山悟
    • 学会等名
      日本薬学会第141年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 大気汚染物質9,10-PQによるチロシンキナーゼ型受容体の非定型的リン酸化2021

    • 著者名/発表者名
      山岸奈央,高橋隼一郎,周越,横山悟,櫻井宏明
    • 学会等名
      日本薬学会第141年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Non-canonical activation of EphA2 induces cell migration via Rab11 and Rab11-FIP1.2020

    • 著者名/発表者名
      周越、山畑伊織、山村朋弘、横山悟、櫻井宏明
    • 学会等名
      第29回日本がん転移学会学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 悪性黒色腫におけるSOX10を介したPD-L1発現制御機構2020

    • 著者名/発表者名
      高橋篤司、早川芳弘、櫻井宏明、横山悟
    • 学会等名
      第19回次世代を担う若手のためのファーマ・バイオフォーラム2020
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] SrcによるTAB1リン酸化: 酸化ストレスの新しいシグナル経路2020

    • 著者名/発表者名
      岩原宏幸、岩田悠輔、名取香奈子、小澤龍彦、周越、定清直、横山悟、櫻井宏明
    • 学会等名
      フォーラム2020 衛生薬学・環境トキシコロジー
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] SOX10 negatively regulates PD-L1 expression in melanoma2020

    • 著者名/発表者名
      Satoru Yokoyama, Atsushi Takahashi, Yue Zhou, Yoshihiro Hayakawa, Hiroaki Sakurai
    • 学会等名
      第79回 日本癌学会学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Regulation of cancer cell malignancy via MK2-RSK-EphA2 axis.2020

    • 著者名/発表者名
      Yue Zhou, Ryota Oki, Iori Yamahata, Satoru Yokoyama, Sakurai Hiroaki
    • 学会等名
      第79回 日本癌学会学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 悪性黒色腫におけるSOX10を介したPD-L1の発現制御機構2020

    • 著者名/発表者名
      高橋篤司、横山悟、早川芳弘、櫻井宏明
    • 学会等名
      第24回日本がん分子標的治療学会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] ストレス応答キナーゼp38によるRSK-EphA2経路の制御機構2020

    • 著者名/発表者名
      周越、横山悟、櫻井宏明
    • 学会等名
      第24回日本がん分子標的治療学会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Regulation of cancer cell motility via p38-MK2-RSK-EphA2 axis.2020

    • 著者名/発表者名
      周越、大木良太、田中章裕、山畑伊織、、横山悟、櫻井宏明
    • 学会等名
      第43回 日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] GIST細胞におけるRSK阻害剤BI-D1870のKIT発現抑制による細胞増殖抑制効果2019

    • 著者名/発表者名
      石田勝也,福司弥生,周 越,横山 悟,櫻井 宏明
    • 学会等名
      第23回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] CDK2/9阻害剤DinaciclibによるBAKを介した抗悪性黒色腫効果と新規併用療法の提案2019

    • 著者名/発表者名
      横山 悟,早川芳弘,櫻井宏明
    • 学会等名
      第23回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] Phos-tag解析から見えてきた新しいEGFR活性化機構2019

    • 著者名/発表者名
      櫻井宏明
    • 学会等名
      日本プロテオーム学会2019年大会・第70回日本電気泳動学会総会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] STAMBPは、SLUGタンパク質の安定性を調節し、悪性黒色腫の転移を制御する2019

    • 著者名/発表者名
      横山悟,岩上雄亮,櫻井宏明,早川芳弘
    • 学会等名
      第28回日本がん転移学会学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 白斑誘導物質ロドデノールによる抗悪性黒色腫効果の検討2019

    • 著者名/発表者名
      横山 悟,早川芳弘,櫻井宏明
    • 学会等名
      フォーラム2019 衛生薬学・環境トキシコロジー
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 非定型的活性型EphA2による細胞遊走促進は小胞遊走関連タンパクRab11に依存する2019

    • 著者名/発表者名
      周 越,山畑伊織,山村朋弘,横山 悟,櫻井宏明
    • 学会等名
      第78回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 消化管間質腫瘍細胞におけるRSK阻害剤BI-D1870のKIT発現抑制による細胞増殖抑制効果2019

    • 著者名/発表者名
      石田勝也,福司弥生,周 越,横山 悟,櫻井宏明
    • 学会等名
      日本薬学会北陸支部第131回例会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 悪性黒色腫におけるSOX10を介したPD-L1の発現制御機構2019

    • 著者名/発表者名
      佐藤弘樹,高橋篤司,横山 悟,櫻井宏明
    • 学会等名
      日本薬学会北陸支部第131回例会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] ErbB2/3ヘテロダイマーにおける新たな非定型的リン酸化部位の同定2019

    • 著者名/発表者名
      地子愛佳里,池ヶ谷真吾,馬場絢子,河崎優希,周 越,櫻井宏明
    • 学会等名
      日本薬学会北陸支部第131回例会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] RSK-EphA2経路によって誘導される細胞遊走はRab11とRab11-FIP1に依存する2019

    • 著者名/発表者名
      周 越,山畑伊織,山村朋弘,横山 悟,櫻井宏明
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [図書] 新臨床腫瘍学(改訂第6版)2021

    • 著者名/発表者名
      日本臨床腫瘍学会
    • 総ページ数
      792
    • 出版者
      南江堂
    • ISBN
      9784524227396
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [産業財産権] 3.抗体のエンドサイトーシスを促進するための方策2022

    • 発明者名
      櫻井宏明
    • 権利者名
      櫻井宏明
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2022-028554
    • 出願年月日
      2022
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [産業財産権] 抗体のエンドサイトーシスを促進するための方策2021

    • 発明者名
      櫻井宏明
    • 権利者名
      櫻井宏明
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2021-030391
    • 出願年月日
      2021
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2023-01-30  

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