| 研究課題/領域番号 |
19H03377
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47040:薬理学関連
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
白川 久志 京都大学, 薬学研究科, 准教授 (50402798)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2022年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2021年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2020年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2019年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
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| キーワード | グリア細胞 / イメージング / CNS炎症 / 慢性疼痛 / 難治性疼痛 / 多発性硬化症 / 脱髄 / 認知機能障害 / TRPチャネル / 慢性脳低灌流症 / アストロサイト / 白質傷害 / RIイメージングプローブ / 脳内炎症 / 中枢神経疾患 / サイトカイン / オリゴデンドロサイト前駆細胞 / 脱髄性疾患 / SPECT / TRPV4 / TRPM3 / 中枢神経系炎症 / 中枢神経変性疾患 / 加齢 / 免疫細胞 / ミクログリア / 慢性脳低灌流 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では認知機能障害を伴う中枢神経疾患の病態解明・創薬標的の提示を目指す。
近年、中枢神経疾患においては脳内炎症が病態に深く関与することが示唆されているが、そのメカニズムに関しては不明な点が多く残されている。そこで本研究では、脳内において神経細胞よりその数が多く存在しているグリア細胞に焦点を当てる。その過程では、遺伝子改変マウス等を用いて人為的にグリア細胞を制御し、放射性同位元素プローブを用いて描出化を行い、各グリア細胞の選択的分取による遺伝子発現解析も行い、どのグリア細胞が/どのタイミングで/どのようなメカニズムで/どの病態に関与しているかを追求する。
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| 研究実績の概要 |
本年は、グリア細胞が病態生理に大きく関わるとされる神経障害性疼痛、線維筋痛症、多発性硬化症などの難治性疼痛分野の成果を発表すると共に、脱髄を検出するイメージングについての成果を発表した。さらにCNS炎症の関わる慢性脳低灌流による認知機能障害に関する知見も発表を行った。
末梢神経損傷による神経障害性疼痛では、その病態形成の過程で神経損傷部位への免疫細胞の浸潤・活性化、および脊髄内でのグリア細胞の活性化を介した末梢・中枢神経炎症応答が重要な役割を果たすことが明らかにされているが、その創薬標的に関する知見は不足している。そこで、中枢神経系・一次感覚神経・末梢免疫細胞に広く発現するTRPC3に着目し検討したところ、坐骨神経部分結紮 (pSNL) 処置により野生型マウスでは傷害側後肢において機械的アロディニアおよび熱痛覚過敏を認めるが、TRPC3欠損マウスでは機械的アロディニアおよび熱痛覚過敏の発症が抑制されることが見いだされた。その他の結果も併せて考察すると、中枢神経系または一次感覚神経に発現するTRPC3が末梢神経損傷後の神経障害性疼痛の発症に関与している可能性が示された。
これに関連して、難治性疼痛である線維筋痛症や多発性硬化症、そして抗がん剤であるボルテゾミブによる誘発される慢性疼痛に関する知見もin vitroおよびin vivoで見いだし、発表を行った。
また、ミエリンを標的としたイメージングプローブとして、4種の放射性ヨウ素化ベンゾオキサゾール（BO）およびベンゾチアゾール（BT）誘導体を合成し評価した。このうちBO-2はナイーブマウスにおいて高い脳白質／灰白質比を示し、その他の検討も併せて踏まえると、多発性硬化症モデルのEAEマウス、局所脱髄モデルのLPC投与マウスにおいて、良い放射性ヨウ素化プローブとなる可能性が示された。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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