| 研究課題/領域番号 |
19H03380
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47040:薬理学関連
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| 研究機関 | 静岡県立大学 |
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研究代表者 |
黒川 洵子 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (40396982)
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| 研究分担者 |
行方 衣由紀 東邦大学, 薬学部, 准教授 (30510309)
諫田 泰成 国立医薬品食品衛生研究所, 薬理部, 部長 (70510387)
芦原 貴司 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (80396259)
坂本 多穂 静岡県立大学, 薬学部, 准教授 (80433150)
永森 收志 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (90467572)
山口 賢彦 静岡県立大学, 薬学部, 客員共同研究員 (00632639)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2022年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2021年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2020年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2019年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
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| キーワード | 不整脈 / iPS細胞 / インシリコモデル / 交感神経 / 毒性評価 / 性差 / ホルモン |
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| 研究開始時の研究の概要 |
薬物誘発性不整脈の予防戦略の基盤構築を目指し、薬物による不整脈リスクに対する生体シグナル調節機構をヒト心筋で定量的に理解することを目的とする。現在、ヒトiPS細胞由来心筋細胞の創薬応用が国際的に推進され、イオンチャネルに対する薬物作用の解析は進んできたが、交感神経系や性ホルモンなどの不整脈トリガーとなるホルモンの影響についての解析は進んでいない。その一因として、ヒトiPS心筋の分化成熟が不充分なことが挙げられる。そこで、独自に開発した画像診断技術とバイオエンジニアリングを組み合わせ、シグナル経路が成熟化したヒトiPS由来心筋を選別し、薬物誘発性不整脈リスクに対するホルモンの影響を統合解析する。
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| 研究成果の概要 |
本研究は、まれな薬物副作用として生じる不整脈による突然死を予防することを目標とし、不整脈リスクをコントロールする生体シグナル調節機構を定量的に理解しようとするものである。ヒトiPS細胞由来心筋細胞を用いて、薬物作用と関係のある交感神経系シグナル調節を中心に解析した。細胞外から、フィールド刺激（ペーシング）を印加することによってヒトiPS由来心筋を成熟化させ、電気的性質が成熟化する過程に重要なイオン動態およびイオンチャネル機能についてin silicoモデルを用いて説明することに成功した。薬物誘発性不整脈のリスクに対する交感神経系シグナルの影響について統合的な理解を深めた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
これまで、ヒトiPS細胞由来心筋細胞は、未熟でバラバラな細胞特性等が原因で医薬品安全性評価にどこまで応用可能かはっきりしなかった。今回、人工的に成熟化した分化細胞の特性を定量的に解析して数理モデルで説明し、薬物による不整脈リスクに対する交感神経シグナルの影響を科学的に説明できようにした。本研究成果は、人工的に作製した細胞とインシリコモデルを統合することで疾患の理解を深めたという学術的意義がある。また、個々の患者の自律神経興奮の状態と不整脈発生との関係に対する理解も深めたことから、医薬品による不整脈リスクの忌避に貢献できると期待できる。
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