| 研究課題/領域番号 |
19H03382
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47040:薬理学関連
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| 研究機関 | 神戸薬科大学 |
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研究代表者 |
江本 憲昭 神戸薬科大学, 薬学部, 教授 (30294218)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2021年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
2020年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
2019年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
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| キーワード | エンドセリン / 気管支肺異形成 / 慢性閉塞性肺疾患 / 肺線維症 / 肺胞形成 / 気管支肺異形成症 / 肺高血圧症 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
出生直後の高濃度の酸素への曝露が肺における肺胞の形成を推進すると考えられているが、その詳細なメカニズムには不明な点が多い。
研究代表者は、エンドセリン-2（ET-2）遺伝子欠損マウスが生後の肺胞形成に異常をきたすこと、またET-2の発現が酸素濃度の変化によるユニークな発現制御を受けているという予備研究データをもとに、ET-2が肺胞の形成・維持の異常をきたし、気管支肺異形成症、慢性閉塞性肺疾患および肺高血圧症の病態に関与するという仮説を構築した。
そこで本研究では生後の肺胞形成・恒常性維持の分子機構をET-2に着目して解明することを目的とする。
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| 研究成果の概要 |
本研究は、出生後に肺胞形成に異常を示すエンドセリン（ET）-2遺伝子改変マウスをツールとして用い、肺胞成熟過程の分子機構と呼吸器病態におけるET-2の役割を解明することを目的とする。
シングルセルRNAシークエンス解析の結果、ET-2遺伝子欠損マウスの肺においては、活性化した未分化好中球が増加し、炎症を介して肺胞成熟を阻害することを示唆する所見を得た。また、肺上皮細胞および血管内皮細胞でET-2の発現は確認されたが、これらの細胞に発現するET-2は肺胞成熟には関与しないこと、肺上皮に発現するET-2は肺線維症などの呼吸器疾患の病態に対し保護的に機能することを遺伝子改変マウスを用いて明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
分子の発見から30年あまりを経て、今なおET-2の生理学的・病態生理学的役割は謎に包まれている。今回、ET-2が肺において肺胞成熟ならびに肺胞構造の維持に重要な役割を果たしていることを明らかにし、その分子機構に迫る知見を得た。さらに肺線維症を含め呼吸器疾患の病態に対しET-2が保護的に働くことを示した。
エンドセリン受容体拮抗薬は、肺高血圧症やくも膜下出血後の血管攣縮予防として臨床応用されているが、その標的はET-2のアイソペプチドであるET-1と考えられている。ET-2の機能解析は、作用を最大限にし、副作用を最小限にしたエンドセリン受容体拮抗薬の開発に重要な情報をもたらすことが期待される。
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