| 研究課題/領域番号 |
19H03388
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47060:医療薬学関連
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
横井 毅 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (70135226)
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| 研究分担者 |
織田 進吾 名古屋大学, 医学系研究科, 特任助教 (10725534)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
採択後辞退 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2021年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2020年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
2019年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
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| キーワード | エクソゾーム / 特異体質性薬物性肝障害 / トログリタゾン / ハロタン / 動物病態モデル / 肝障害発症機序 / マイクロRNA / 薬物性肝障害 / 炎症免疫因子 / 特異体質性 / 発症機序 / 前臨床医薬品開発 / 胆汁うっ滞性肝障害 / エクソソーム / 免疫因子 / 非実質細胞 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
最近の薬物性肝障害（DILI）の予測研究は、特異体質性(idiosyncratic)に分類される発症頻度が極めて低く重篤なDILIに特徴的な「発症の大きな個人差」の原因解明が未だなされておらず、予測手段もない。本研究では、最新の知見や革新的技術を基に、(1)血漿及び肝臓エクソソームの解析、(2)肝非実質細胞の役割検討、(3)免疫因子の導入や欠失による検討、を主な課題として、特異体質性DILI発症の著しい個体差の原因を解明し、その予測試験系開発によって医薬品開発や臨床に資することを目的とする。
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| 研究実績の概要 |
1)本研究では、コンカナバリンA（Con A）誘発性肝炎におけるエクソソーム（EX）の役割を検討した。マウス肝障害モデルにおいて、血清EX数が有意に増加した。Con A処置マウス血清およびCon A処置RAW264.7細胞からのEXは、ConA刺激RAW264.7細胞における炎症性サイトカイン産生を抑制した。 miRNAシーケンス分析は、mmu-miR-122-5pおよびmmu-miR-148a-3pの発現がこれらのEX処理された細胞で増加した。予測されたmiRNA標的遺伝子経路（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、ホスホイノシチド3-キナーゼ/ AktおよびRho / Rho関連経路）のmRNAレベルは、EX処理細胞で減少した。インビボRNA干渉研究において、EX分泌調節因子である肝臓RAB27Aのノックダウンは、ConA誘発性肝炎を著しく悪化させた。これらのデータは、マクロファージ由来のEVが免疫調節を通じてConA誘発性肝炎に重要な役割を果たしていること示した。以上の内容を論文報告した。
2)特異体質性薬物性肝障害（idiosyncratic drug-induced liver injury, IDILI）の代表として知られる起因薬であるトログリタゾンの動物モデルを作出し、DILI発症機序の一端を提言したが、特異体質性（idiosyncratic）を説明できる結果ではなかった。網羅的発現解析のデータから再検討を行い、ハロタン誘導性のDILIにおいて、リアノジン受容体(ryanodine receptor, Ryr)がDILI発現に大きな役割を果たしていることを明らかにし、論文として公表した。Ryrの関与はトログリタゾンにおいても同様であった。さらに、関連因子の詳細な検討を実施し、現在論文を２編にまとめ中である。
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| 現在までの達成度 (段落) |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
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