| 研究課題/領域番号 |
19H03404
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分48020:生理学関連
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
村山 尚 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (10230012)
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| 研究分担者 |
呉林 なごみ 順天堂大学, 医学部, 客員准教授 (50133335)
小林 琢也 順天堂大学, 医学部, 助教 (60468585)
小川 治夫 京都大学, 薬学研究科, 准教授 (40292726)
井上 華 東京医科大学, 医学部, 講師 (20390700)
冨田 拓郎 (沼賀拓郎) 信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (60705060)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2021年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2020年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2019年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円)
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| キーワード | リアノジン受容体 / カルシウムチャネル / 興奮収縮連関 / 小胞体 / サブタイプ / 骨格筋 / 悪性高熱症 / 筋小胞体 / 構造解析 / 創薬 / 機能解析 / カルシウムイオン / イオンチャネル / クライオ電子顕微鏡 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
リアノジン受容体(RyR)は小胞体膜の超巨大Ca2+遊離チャネルで、細胞内Ca2+調節機構に重要な役割を果たしている。RyRには機能と制御機構が異なる3種類のサブタイプが存在するが、その分子基盤については不明である。申請者らは独自のスクリーニング技術により、サブタイプ選択的RyR作用薬を網羅的に同定することに成功した。本研究では、これらの薬物の作用機序を解析し、結合部位とその構造変化を同定することにより、サブタイプ特異的制御機構を原子レベルで解明する。本研究の成果はRyRチャネル制御機構の構造基盤の理解を深めるとともに、創薬にも直結するため社会的にも大きな意義を持つ。
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| 研究成果の概要 |
リアノジン受容体（RyR）のサブタイプ特異的制御機構を理解するため、サブタイプ選択的薬物の同定と作用機構の評価、並びにRyR作動機構の分子基盤の解明を行った。小胞体内Ca2+濃度測定スクリーニング法により新規のRyR1およびRyR2選択的阻害薬を同定した。これらの結合ドメインをRyR1/RyR2キメラを用いて決定し、結合部位のアミノ酸残基を同定した。また、RyR2のCa2+によるチャネル開口の作動機構をクライオ電子顕微鏡法と変異体機能解析により原子レベルで明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究では新規のRyR1およびRyR2選択的阻害薬を同定することに成功した。これらは機能解析および構造解析の両方に利用でき、サブタイプ特異的制御機構を解明する有用なツールになることが期待される。さらに、クライオ電子顕微鏡法と疾患変異体の網羅的機能解析を組み合わせることで、RyR2のCa2+によるチャネル開口機構を世界で初めて原子レベルで明らかにした。これはIP3受容体や他のリガンド作動性チャネルの動作原理にも応用可能な、イオンチャネル研究における大きな一歩である。今後の研究によりサブタイプ特異的動作機構の解明及び治療薬開発が大きく加速することが期待される。
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