腫瘍抑制分子がRASシグナル伝達において果たす非腫瘍抑制的役割

• 研究課題/領域番号: 19H03414
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48040:医化学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 畑 裕 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (80313237)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2021年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2020年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2019年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: シグナル伝達 / がん / 老化 / 神経 / 腫瘍抑制因子 / 細胞死 / 腫瘍抑制 / 腫瘍抑制分子

研究開始時の研究の概要

C-RASSFは活性型RASに結合すると細胞死、細胞周期を惹起する。ヒトがんはしばしば、C-RASSFの発現の低下を伴い、その低下は予後の悪化と相関することも、C-RASSFの腫瘍抑制分子としての重要性を支持する。しかし、C-RASSFは腫瘍源性をもつ変異RASのみならず、GTPに結合した野生型のRASにも結合するので、生理的RASシグナルにおいても役割をもつはずである。本研究ではC-RASSFの中でもRASSF6を取り上げ、生理的RASシグナルにおける役割を解析する。

研究成果の概要

腫瘍抑制分子RASSF6がDNA損傷刺激やRASの腫瘍源性ストレスのもとにp53を活性化する分子機構を明らかにした。また、RASSF6の欠損がNF-kBシグナルの増強により炎症を惹起する可能性も明らかにした。転写因子TEADと共役し発がんに関係するTAZとYAP1（腫瘍抑制シグナルHippo pathwayにより負に制御される分子として知られる）に関しては、TAZの細胞核内移送に関わる分子を明らかにし、YAP1が熱ショックの下で細胞核内に集積されNF-kBシグナルを活性化させること、PKCによりリン酸化されるとp73と共役して腫瘍抑制的に働くことを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

多くのヒトがんにRASSFの機能欠損が認められ予後不良因子となっている。本研究の知見はRASSF6のみならず全てのRASSFに当てはまると予測される。本研究成果はRASSF機能欠損をもつヒトがんがなぜ治療に抵抗し悪性化するのかという問題の解明に貢献する。RASSFの欠損が炎症の増強を通じて、発がんの母地となり、がんの成育を促進するほか、代謝性疾患にも関係する可能性も明らかにした。CSE1Lががんを悪性化させる分子機構を明らかにした。YAP1が温熱応答に寄与するという予測外の事実を明らかにした。PKC活性化剤がYAP1に腫瘍抑制機能を付与し、がん治療薬として応用できる可能性を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Protein kinase Cα activation switches YAP1 from TEAD‐mediated signaling to p73‐mediated signaling (2022)
  • 著者名/発表者名: Sinclear Caleb Kwame、Maruyama Junichi、Nagashima Shunta、Arimoto‐Matsuzaki Kyoko、Kuleape Joshua Agbemefa、Iwasa Hiroaki、Nishina Hiroshi、Hata Yutaka
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 4 ページ: 1305-1320
  • DOI: 10.1111/cas.15285
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DNA Damage Triggers the Nuclear Accumulation of RASSF6 Tumor Suppressor Protein via CDK9 and BAF53 To Regulate p53 Target Gene Transcription (2022)
  • 著者名/発表者名: Kuleape Joshua Agbemefa、Hossain Shakhawoat、Sinclear Caleb Kwame、Shimizu Takanobu、Iwasa Hiroaki、Maruyama Junichi、Arimoto-Matsuzaki Kyoko、Nishina Hiroshi、Hata Yutaka
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 42 号: 2 ページ: 310-321
  • DOI: 10.1128/mcb.00310-21
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of mouse embryonic fibroblasts derived from <i>Rassf6</i> knockout mice shows the implication of Rassf6 in the regulation of NF‐κB signaling (2021)
  • 著者名/発表者名: Morishita Mayu、Arimoto‐Matsuzaki Kyoko、Kitamura Masami、Niimura Kyohei、Iwasa Hiroaki、Maruyama Junichi、Hiraoka Yuichi、Yamamoto Kohei、Kitagawa Masanobu、Miyamura Norio、Nishina Hiroshi、Hata Yutaka
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 26 号: 12 ページ: 999-1013
  • DOI: 10.1111/gtc.12901
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of <i>Caenorhabditis elegans</i> homologue of human MOB4 compromises life span, health life span and thermotolerance (2021)
  • 著者名/発表者名: Jahan Momotaj、Iwasa Hiroaki、Kuroyanagi Hidehito、Hata Yutaka
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 26 号: 10 ページ: 798-806
  • DOI: 10.1111/gtc.12891
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CSE1L promotes nuclear accumulation of transcriptional coactivator TAZ and enhances invasiveness of human cancer cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagashima S, Maruyama J, Honda K, Kondoh Y, Osada H, Nawa M, Nakahama KI, Ishigami-Yuasa M, Kagechika H, Sugimura H, Iwasa H, Arimoto-Matsuzaki K, Nishina H, Hata Y
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 297 号: 1 ページ: 100803-100803
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2021.100803
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heat shock induces the nuclear accumulation of YAP1 via SRC (2021)
  • 著者名/発表者名: Jiang Xinliang、Maruyama Junichi、Iwasa Hiroaki、Arimoto-Matsuzaki Kyoko、Nishina Hiroshi、Hata Yutaka
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 巻: 399 号: 1 ページ: 112439-112439
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2020.112439
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The RAS-interacting chaperone UNC119 drives the RASSF6?MDM2?p53 axis and antagonizes RAS-mediated malignant transformation (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Takanobu、Nakamura Takeshi、Inaba Hironori、Iwasa Hiroaki、Maruyama Junichi、Arimoto-Matsuzaki Kyoko、Nakata Takao、Nishina Hiroshi、Hata Yutaka
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 号: 32 ページ: 11214-11230
  • DOI: 10.1074/jbc.ra120.012649
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of a novel compound that promotes myogenesis via Akt and transcriptional co-activator with PDZ-binding motif (TAZ) in mouse C2C12 cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kodaka M, Mao F, Arimoto-Matsuzaki K, Kitamura M, Xu X, Yang Z, Nakagawa K, Maruyama J, Ishii K, Akazawa C, Oyaizu T, Yamamoto N, Ishigami-Yuasa M, Tsuemoto N, Ito S, Kagechika H, Nishina H, Hata Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15 号: 4 ページ: 0231265-0231265
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0231265
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased hydrostatic pressure induces nuclear translocation of DAF-16/FOXO in C.elegans (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Naoshi、Morimatsu Masatoshi、Fujita Ayano、Teranishi Mika、Sudevan Surabhi、Watanabe Masaru、Iwasa Hiroaki、Hata Yutaka、Kagi Hiroyuki、Nishiyama Masayoshi、Naruse Keiji、Higashitani Atsushi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 523 号: 4 ページ: 853-858
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.01.047
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of a small molecule that promotes cell cycle activation of human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito Masamichi、Hara Hironori、Takeda Norifumi、Naito Atsuhiko T.、Nomura Seitaro、Kondo Masaki、Hata Yutaka、Uchiyama Masanobu、Morita Hiroyuki、Komuro Issei
  • 雑誌名: Journal of Molecular and Cellular Cardiology 巻: 128 ページ: 90-95
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2019.01.020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Characterization of Hutchinson- Gilford Progeria syndrome mouse as a model to study sarcopenia( (2019)
  • 著者名/発表者名: ダイル, 松崎京子, 畑裕, 平岡優一, 山本浩平
  • 学会等名: 日本生化学会
• [学会発表] Heat shock-mediated regulation of transcriptional co-activator YAP1 (2019)
  • 著者名/発表者名: 江欣亮, 丸山順一, 畑裕
  • 学会等名: 日本生化学会
• [学会発表] Doublecortin-like kinase 1 はDNA 損傷修復機 構を抑制し染色体不安定化を誘導する (2019)
  • 著者名/発表者名: 丸山順一, 椙村春彦, 畑裕
  • 学会等名: 日本癌学会
• [学会発表] New tricks that regulate YAP and TAZ. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Hata
  • 学会等名: Telluride Science Research Center Workshop
  • 国際学会