ALKの新規リガンドとその活性化機構

• 研究課題/領域番号: 19H03415
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48040:医化学関連
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 門松 健治 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (80204519)
• 研究分担者: 坂元 一真 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (60612801)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2021年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2020年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2019年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
• キーワード: ALK / 受容体型チロシンキナーゼ / デルマタン硫酸 / 神経軸索再生 / 受容体型チロシンフォスファターゼ

研究開始時の研究の概要

ALKの中枢神経での機能はほとんど分かっていない。また、その生理的リガンドが未だ不明である。
神経軸索再生を阻害する受容体型チロシンフォスファターゼPTPRσに対抗する新しいキナーゼを探索し、ALKに強い神経軸索再生能を発見した。PTPRσリガンドとのアナロジーを想定して硫酸化糖鎖をスクリーニングすると、硫酸化糖鎖の一つデルマタン硫酸（DS）が強力にALKを活性化し、ALK依存的に神経軸索再生を促進することが分かった。本研究はALKの新リガンドDSの生理的意義を明らかにし、DSによるALK活性化機構を解明する。

研究成果の概要

研究代表者らは神経軸索再生を阻害する受容体型チロシンフォスファターゼPTPRσに対抗する新しいキナーゼを探索し、ALKに強い神経軸索再生能を発見し、硫酸化糖鎖の一つデルマタン硫酸（DS）が強力にALKを活性化し、ALK依存的に神経軸索再生を促進することを見出した。本研究では、DSがALKに対して十分な親和性とクラスタリング誘導を起こすことを明らかにした。さらに近位依存性標識法BioIDにより、ALKとPTPRσとの相互作用する分子群を同定した。その結果、この相反する機能を持つ2つの酵素に共通する基質分子群があることが判明した。今後はこれらの分子スイッチの生理学的意味について、研究を展開できる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

受容体型チロシンキナーゼと受容体型テロシンキナーゼと受容体型チロシンフォスファターゼのクロストークは予想はされてきたが、その具合を示す例は少ない。本研究によって光が見えはじめたALKとPTPRσのクロストークは、新しい生命制御機構の1つを提示するものである。既に研究代表者らは、神経系でその生物学的意味についてもアドレスできる立場にあるが、両者は、神経発達・回路形成・再編などに関わる可能性があり、関連する疾病の病態解明、治療法開発につながる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Enoxaparin promotes functional recovery after spinal cord injury by antagonizing PTPRσ (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Ozaki T, Morozumi M, Imagama S, Kadomatsu K, Sakamoto K.
  • 雑誌名: Exp. Neurol. 巻: 340 ページ: 113679-113679
  • DOI: 10.1016/j.expneurol.2021.113679
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of PTPRσ-interacting proteins by proximity-labelling assay. (2021)
  • 著者名/発表者名: Gong Y, Abudureyimu S, Kadomatsu K, Sakamoto K.
  • 雑誌名: J Biochem. 巻: 162 号: 2 ページ: 187-194
  • DOI: 10.1093/jb/mvaa141
  • NAID: 40022513442
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Type IIa RPTPs and Glycans: Roles in Axon Regeneration and Synaptogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Kazuma、Ozaki Tomoya、Suzuki Yuji、Kadomatsu Kenji
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 11 ページ: 5524-5524
  • DOI: 10.3390/ijms22115524
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chondroitin 6-sulfate represses keratinocyte proliferation in mouse skin, which is associated with psoriasis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitazawa, K., Nadanaka, S., Kadomatsu, K., and Kitagawa, H.
  • 雑誌名: Commun. Biol. 巻: 4 号: 1 ページ: 114-114
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01618-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Screening of novel Midkine binding protein by BioID2-based proximity labeling (2021)
  • 著者名/発表者名: Komata Y, Tsubota S, Sakamoto K, Ikematsu S, Kadomatsu K.
  • 雑誌名: Nagoya Journal of Medical Science 巻: 83 号: 3 ページ: 495-508
  • DOI: 10.18999/nagjms.83.3.495
  • NAID: 120007147353
  • ISSN: 0027-7622
  • URL: https://nagoya.repo.nii.ac.jp/records/2001441
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dermatan sulphate is an activating ligand of anaplastic lymphoma kinase (2021)
  • 著者名/発表者名: Machino Masaaki、Gong Yuanhao、Ozaki Tomoya、Suzuki Yuji、Watanabe Eri、Imagama Shiro、Kadomatsu Kenji、Sakamoto Kazuma
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 170 号: 5 ページ: 631-637
  • DOI: 10.1093/jb/mvab085
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-throughput identification and determination of aminoglycoside antibiotics in human plasma using UPLC?Q-ToF-MS (2021)
  • 著者名/発表者名: Minohara Sawa、Fujishiro Masaya、Lee Xiao-Pen、Imai Ayumi、Hashimoto Mari、Hasegawa Chika、Kuroki Tomoaki、Kadomatsu Koichi、Kumazawa Takeshi、Kato Akihito、Matsuyama Takaaki
  • 雑誌名: European Journal of Mass Spectrometry 巻: 21 号: 1 ページ: 63-70
  • DOI: 10.1177/14690667211003196
  • 査読あり
• [雑誌論文] Basigin deficiency prevents anaplerosis and ameliorates insulin resistance and hepatosteatosis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ryuge A, Kosugi T, Maeda K, Banno R, Gou Y, Zaitsu K,Ito T, Sato Y, Hirayama A, Tsubota S, Honda T, Nakajima K, Ozaki T, Kondoh K, Takahashi K, Kato N, Ishimoto T, Soga T, Nakagawa T, Koike T, Arima H, Yuzawa Y, Minokoshi Y, Maruyama S, Kadomatsu K.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 6 号: 20
  • DOI: 10.1172/jci.insight.142464
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination of tumor necrosis factor‐α and epidermal growth factor induces the adrenergic‐to‐mesenchymal transdifferentiation in SH‐SY5Y neuroblastoma cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Huang Yue、Tsubota Shoma、Nishio Nobuhiro、Takahashi Yoshiyuki、Kadomatsu Kenji
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 2 ページ: 715-724
  • DOI: 10.1111/cas.14760
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chondroitin sulfate N-acetylgalactosyltransferase-1 knockout shows milder phenotype in experimental autoimmune encephalomyelitis than in wild type (2020)
  • 著者名/発表者名: Inada Rino、Miyamoto Katsuichi、Tanaka Noriko、Moriguchi Kota、Kadomatsu Kenji、Takeuchi Kosei、Igarashi Michihiro、Kusunoki Susumu
  • 雑誌名: Glycobiology 巻: 31 号: 3 ページ: 260-265
  • DOI: 10.1093/glycob/cwaa072
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Thymidylate synthase inhibitor raltitrexed can induce high levels of DNA damage in MYCN ‐amplified neuroblastoma cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Ken、Kiyonari Shinichi、Tsubota Shoma、Kishida Satoshi、Sakai Ryuichi、Kadomatsu Kenji
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 7 ページ: 2431-2439
  • DOI: 10.1111/cas.14485
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Growth Factor Midkine Aggravates Pulmonary Arterial Hypertension via Surface Nucleolin. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita D, Shishido T, Takahashi T, Yokoyama M, Sugai T, Watanabe K, Tamura H, Nishiyama S, Takahashi H, Arimoto T, Miyamoto T, Watanabe T, Kishida S, Kadomatsu K, Abe JI, Takeishi Y, Konta T, Kubota I, Watanabe M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 10 号: 1 ページ: 10354-10354
  • DOI: 10.1038/s41598-020-67217-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systemic treatment with a novel basic fibroblast growth factor mimic small-molecule compound boosts functional recovery after spinal cord injury. (2020)
  • 著者名/発表者名: Imagama S, Ogino R, Ueno S, Murayama N, Takemoto N, Shimmyo Y, Kadoshima T, Tamura S, Kuroda M, Matsuyama Y, Kadomatsu K, Morita Y, Inoue T, Ishiguro N.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 15
  • 査読あり
• [雑誌論文] miR-146a targeted to splenic macrophages prevents sepsis-induced multiple organ injury. (2019)
  • 著者名/発表者名: Funahashi Y, Kato N, Masuda T, Nishio F, Kitai H, Ishimoto T, Kosugi T, Tsuboi N, Matsuda N, Maruyama S, Kadomatsu K.
  • 雑誌名: Lab. Invest. 巻: - 号: 8 ページ: 1130-1142
  • DOI: 10.1038/s41374-019-0190-4
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] GlcNAc6ST3 is a keratan sulfate sulfotransferase for the protein-tyrosine phosphatase PTPRZ in the adult brain (2019)
  • 著者名/発表者名: Narentuya、Takeda-Uchimura Yoshiko、Foyez Tahmina、Zhang Zui、Akama Tomoya O.、Yagi Hirokazu、Kato Koichi、Komatsu Yukio、Kadomatsu Kenji、Uchimura Kenji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 4387-4387
  • DOI: 10.1038/s41598-019-40901-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD147/Basigin Deficiency Prevents the Development of Podocyte Injury through FAK Signaling. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka T, Kosugi T, Masuda T, Watanabe T , Ryuge A, Nagaya H, Kayaho M, Sato Y, Katsuno T, Kato N, Ishimoto T, Yuzawa Y, Maruyama S, Kadomatsu K.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 189 号: 7 ページ: 1338-1350
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2019.04.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycan sulfation patterns define autophagy flux at axon tip via PTPRσ-cortactin axis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazuma Sakamoto, Tomoya Ozaki, Yen-Chun Ko, Cheng-Fang Tsai, Yuanhao Gong, Masayoshi Morozumi, Yoshimoto Ishikawa, Kenji Uchimura, Satomi Nadanaka, Hiroshi Kitagawa, Medel Manuel L. Zulueta, Anandaraju Bandaru, Jun-ichi Tamura, Shang-Cheng Hung, and Kenji Kadomatsu
  • 雑誌名: Nat. Chem. Biol. 巻: 15 号: 7 ページ: 699-699
  • DOI: 10.1038/s41589-019-0274-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fructose Increases the Activity of Sodium Hydrogen Exchanger in Renal Proximal Tubules that is Dependent on Ketohexokinase. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Hayasaki, Takuji Ishimoto, Tomohito Doke, Akiyoshi Hirayama, Tomoyoshi Soga, Kazuhiro Furuhashi, Noritoshi Kato, Tomoki Kosugi, Naotake Tsuboi, Miguel A Lanaspa, Richard J Johnson, Shoichi Maruyama, Kenji Kadomatsu
  • 雑誌名: J Nutr Biochem 巻: 71 ページ: 54-62
  • DOI: 10.1016/j.jnutbio.2019.05.017
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 糖鎖って何？～「糖鎖、ゲノム、タンパク質」命（いのち）を紡ぐ3つの鎖～ (2021)
  • 著者名/発表者名: 門松健治
  • 学会等名: 第1回 iGCOREサイエンスカフェ
  • 招待講演
• [学会発表] 基礎医学から産学官民連携まで～老化との包括的な対峙 (2021)
  • 著者名/発表者名: 門松健治
  • 学会等名: 第63回 日本老年医学会
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト糖鎖プロジェクトと医療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 門松健治
  • 学会等名: 第2回生体防御医学セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 生命科学の中のヒューマングライコームプロジェクト (2021)
  • 著者名/発表者名: 門松健治
  • 学会等名: 第40回日本糖質学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Chondroitin sulefate, heparan sulfate and PTP &σ :Roles in axon regeneration and synaptogenesis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kadomatsu Kenji
  • 学会等名: 3rd Australasian Glycoscience Symposium (3rd AGS).
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 傷ついた神経はなぜ再生しないのか (2019)
  • 著者名/発表者名: 門松健治
  • 学会等名: 第11回 形態科学シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Future of Glycoscience. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kadomatsu K.
  • 学会等名: Glyco-Neuroscience Workdhop
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Chondroitin Sulfate as a Ligand Glycan that Disrupts Autophagy Flux at Axon Tips. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kadomatsu K.
  • 学会等名: G-Chain国際シンポジウム（生命の鎖）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Chondroitin sulfate as a ligand that disrupts autophagy flux at axon tips. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kadomatsu K.
  • 学会等名: Proteoglycans 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 「神経回路再生ならびに小児がん神経芽腫の研究」最先端ナノライフシステム研究第Ⅱ編 マイクロ・ナノメカトロニクス研究 3章 (2022)
  • 著者名/発表者名: 坂元一真 尾崎智也 坪田庄真 郷詩織 鈴木佑治 門松健治
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 丸善プラネット
• [図書] 細胞のメカニズムと神経疾患～オートファジーと軸索、神経変性疾患～ (2021)
  • 著者名/発表者名: 門松健治
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: Clinical Neuroscience
• [図書] 「糖鎖生物学」 神経と糖鎖(I)-神経発生と再生 (2020)
  • 著者名/発表者名: 北島健 佐藤ちひろ 門松健治 加藤晃一
  • 総ページ数: 16
  • 出版者: 名古屋大学出版会
• [図書] Human Glycome Project への世界と日本の動き～本特集の序に代えて～ (2020)
  • 著者名/発表者名: 門松健治
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 生化学
• [図書] 「糖鎖生物学」 (2020)
  • 著者名/発表者名: 北島健 佐藤ちひろ 門松健治 加藤晃一
  • 総ページ数: 16
  • 出版者: 名古屋大学出版会
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科生物化学講座分生物学
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/biochem/
• [備考] https://www.med.nagoya-u.ac.jp/biochem/
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科生物化学講座分子生物学
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/biochem/