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TRPチャネル複合体のカチオン透過とは異なる新奇機能とその生理的意義の解明

研究課題

研究課題/領域番号 19H03417
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 小区分48040:医化学関連
研究機関京都大学

研究代表者

森 泰生  京都大学, 工学研究科, 教授 (80212265)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2021年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2020年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2019年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
キーワードイオンチャネル / TRPチャネル / シグナル伝達 / マクロファージ / 炎症 / カルシウム / 活性酸素種 / STAT3 / 活性酸素 / タンパク質間相互作用 / 免疫応答 / TRP / Ca2+ / STAT / 機能分極 / タンパク質複合体 / 分化 / 細胞シグナル
研究開始時の研究の概要

細胞膜のイオンチャネルが化学的・物理学的変化を感知し開口すると、その開いた「穴」を通ってNa+とCa2+等が通過し、様々な電気現象を生体に引き起こす。最近、この旧来から理解されてきたイオンチャネルの働きとは全く異なる、新たな機能が示されつつある。本研究では、生体内外の環境変化のバイオセンサーとして働くTRPタンパク質群が構成するイオンチャネルに着目し、それらがどのような他タンパク質と相互作用することにより、細胞内物質のバランスを変化させ、均質な細胞集団から異なる細胞種を生成していくかを明らかにする。

研究成果の概要

TRPタンパク質は生体内外環境変化を感知して活性化開口する陽イオンチャネルである。この従来の理解を超えるべく、H2O2により活性化開口するTRPM2の「非チャネル機能」の機構的基盤と生物学的意義を追究した。TRPM2相互作用タンパク質の網羅的探索により得られたSTAT3はTRPM2活性を強く阻害し、お互いの発現レベルを激減させた。TRPM2 KOマウスにおいては、担癌内腫瘍関連マクロファージのSTAT3シグナルが亢進しVEGFを介して新生血管が過剰形成されたが、薬物誘導性炎症は抑制された。このように、STAT3シグナル抑制によるマクロファージの機能分極調整というTRPM2の新機能を発見した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

地球的規模で自然環境や生態の大きな変化が起きようとしている。ヒトがこういった変化にどう適応するべきかの方策を考えていくためには、生物体が備える環境対応能力を理解する必要がある。本研究が対象としたTRPチャネルは、生体内外環境の化学的・物理学的変化のセンサーとして働くことが知られた陽イオンチャネルであることから、このような課題の解明に最もふさわしい題材を提供する。また、生態系の破壊により顕在化する未体験のウイルスや病原微生物も問題になっており、これらからの生体防御の理解にも本研究は重要なきっかけを与える。

報告書

(4件)
  • 2022 研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 2019 実績報告書
  • 研究成果

    (15件)

すべて 2022 2021 2020 その他

すべて 国際共同研究 (4件) 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 7件、 査読あり 9件、 オープンアクセス 5件) 備考 (1件) 産業財産権 (1件)

  • [国際共同研究] コーネル大学(米国)

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [国際共同研究] ミュンヘン工科大学(ドイツ)

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [国際共同研究] オハイオ州立大学(米国)

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [国際共同研究] ミュンヘン工科大学(ドイツ)

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [雑誌論文] TRPM2 deficiency in mice protects against atherosclerosis by inhibiting TRPM2-CD36 inflammatory axis in macrophages.2022

    • 著者名/発表者名
      Zong P, Feng J, Yue Z, Yu AS, Vacher J, Jellison ER, Miller B, Mori Y, Yue L.
    • 雑誌名

      Nature Cardiovascular Research

      巻: 1 号: 4 ページ: 344-360

    • DOI

      10.1038/s44161-022-00027-7

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Functional coupling of TRPM2 and extrasynaptic NMDARs exacerbates excitotoxicity in ischemic brain injury.2022

    • 著者名/発表者名
      Zong PY, Feng JL, Yue ZC, Li YF, Wu GX, Sun BN, He YL, Miller B, Yu AS, Su ZP, Xie, J, Mori Y, Hao B, Yue LX
    • 雑誌名

      Neuron

      巻: 110 号: 12 ページ: 1944-1958

    • DOI

      10.1016/j.neuron.2022.03.021

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Striatal TRPV1 activation by acetaminophen ameliorates dopamine D2 receptor antagonists-induced orofacial dyskinesia2021

    • 著者名/発表者名
      Nagaoka Koki、Nagashima Takuya、Asaoka Nozomi、Yamamoto Hiroki、Toda Chihiro、Kayanuma Gen、Siswanto Soni、Funahashi Yasuhiro、Kuroda Keisuke、Kaibuchi Kozo、Mori Yasuo、Nagayasu Kazuki、Shirakawa Hisashi、Kaneko Shuji
    • 雑誌名

      JCI Insight

      巻: in press 号: 10 ページ: 1-16

    • DOI

      10.1172/jci.insight.145632

    • NAID

      120007038817

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書 2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] TRPM7 is an essential regulator for volume-sensitive outwardly rectifying anion channel.2021

    • 著者名/発表者名
      Numata T, Sato-Numata K, Hermosura MC, Mori Y, Okada Y
    • 雑誌名

      Commun. Biol.

      巻: 4 号: 4 ページ: 599-599

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2021.04.006

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Activation of Astrocytes in the Persistence of Post-hypoxic Respiratory Augmentation2021

    • 著者名/発表者名
      Fukushi Isato、Takeda Kotaro、Pokorski Mieczyslaw、Kono Yosuke、Yoshizawa Masashi、Hasebe Yohei、Nakao Akito、Mori Yasuo、Onimaru Hiroshi、Okada Yasumasa
    • 雑誌名

      Frontiers in Physiology

      巻: 12 ページ: 757731-757731

    • DOI

      10.3389/fphys.2021.757731

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] A rapid shift from chronic hyperoxia to normoxia induces systemic anaphylaxis via Transient Receptor Potential Ankyrin 1 channels on mast cells.2021

    • 著者名/発表者名
      Matsuda K, Arkwright PD, Mori Y, Oikawa MA, Muko R, Tanaka A , Matsuda, H.
    • 雑誌名

      J. Immunol.

      巻: 205 号: 11 ページ: 2959-2959

    • DOI

      10.4049/jimmunol.2000149

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Possible involvement of TRPM2 activation in 5-fluorouracil-induced myelosuppression in mice.2021

    • 著者名/発表者名
      Ishibashi M, Ishii M, Yamamoto S, Mori Y, Shimizu S.
    • 雑誌名

      Eur. J. Pharmacol. (2021).

      巻: 89 ページ: 173671-173671

    • DOI

      10.1016/j.ejphar.2020.173671

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Variants That Affect Function of Calcium Channel TRPV6 Are Associated With Early-Onset Chronic Pancreatitis.2020

    • 著者名/発表者名
      Masamune A, Kotani H, Sorgel FL, Chen JM, Hamada S, Sakaguchi R, Masson E, Nakano E, et al.
    • 雑誌名

      Gastroenterology

      巻: - 号: 6 ページ: 1626-1641

    • DOI

      10.1053/j.gastro.2020.01.005

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] O2-Dependent Protein Internalization Underlies Astrocytic Sensing of Acute Hypoxia by Restricting Multimodal TRPA1 Channel Responses2020

    • 著者名/発表者名
      Uchiyama Makoto、Nakao Akito、Kurita Yuki、Fukushi Isato、Takeda Kotaro、Numata Tomohiro、Tran Ha Nam、Sawamura Seishiro、Ebert Maximilian、Kurokawa Tatsuki、Sakaguchi Reiko、Stokes Alexander J.、Takahashi Nobuaki、Okada Yasumasa、Mori Yasuo
    • 雑誌名

      Current Biology

      巻: 30 号: 17 ページ: 3378-3396

    • DOI

      10.1016/j.cub.2020.06.047

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [備考] 脳における新しい酸素センシング機構の発見

    • URL

      https://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research-news/2020-07-21

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [産業財産権] 医薬組成物及びオートファジー活性化剤2022

    • 発明者名
      森泰生、植田誉志史、永田龍、濱崎万穂、庄司志咲子、福田かな子
    • 権利者名
      森泰生、植田誉志史、永田龍、濱崎万穂、庄司志咲子、福田かな子
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2022-088052
    • 出願年月日
      2022
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書

URL: 

公開日: 2019-04-18   更新日: 2024-12-25  

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