| 研究課題/領域番号 |
19H03422
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分48040:医化学関連
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
豊福 利彦 大阪大学, 医学系研究科, 特任教授(常勤) (60322179)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
13,000千円 (直接経費: 10,000千円、間接経費: 3,000千円)
2021年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2020年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2019年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
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| キーワード | パーキンソン病 / LRRK2 / ミトコンドリア代謝 / ユビキチン・リガーゼ / ミトコンドリア輸送 / ミトコンドリア / 神経回路形成 / Sema6D |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ミトコンドリアの代謝異常は神経疾患特にパーキンソン病の病態と関わっている。申請者らはミトコンドリア機能調節を担うミトコンドリア・ユビキチン・リガーゼがパーキンソン病の原因遺伝子であるLRRK2により制御され、変異LRRK2(G2019S)はその活性抑制とミトコンドリア機能障害を起こすこと,さらにこれらユビキチン・リガーゼが神経ガイダンス因子であるセマフォリン分子群のうちSema6Dのターゲット分子であり、神経軸索内のミトコンドリア輸送制御に関わることも見出した。本研究において申請者らは両者の機能連関の動作メカニズムを明らかにし、パーキンソン病のミトコンドリア代謝障害の治療法への応用を目指す。
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| 研究成果の概要 |
ミトコンドリアの代謝異常は神経疾患特にパーキンソン病の病態と関わっている。申請者らはミトコンドリア機能調節を担うミトコンドリア・ユビキチン・リガーゼがパーキンソン病の原因遺伝子であるLRRK2により制御されることを見出した。ミトコンドリアの神経軸索内移動の動作メカニズムを検討した。LRRK2(G2019S)の神経軸索内ミトコンドリア輸送に対する抑制効果を示した。生化学的解析ではミトコンドリア代謝能を抑制することが判明した。さらにLRRK2はユビキチン・リガーゼを抑制することで神経軸索内ミトコンドリア輸送の抑制することを明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ミトコンドリアは細胞内代謝とりわけエネルギー産生における中心的器官である。細胞の運命決定機構としても重要な役割のあるミトコンドリアは多くの疾患とりわけ神経変性疾患において、その機能異常と病態の関連が報告されてきている。申請者らはパーキンソン病の病態に原因遺伝子であるLRRK2がミトコンドリア・ユビキチン・リガーゼ活性の過剰増加によるエネルギー代謝の低下を見出した。この知見よりLRRK2の機能制御を行う薬剤の開発によりパーキンソン病の治療に寄与することが見出された。
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