新規がん抑制遺伝子OMD及びPRELPの統合的機能解析及び治療への応用

• 研究課題/領域番号: 19H03429
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48040:医化学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 浜本 隆二 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (80321800)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2023年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2022年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2021年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2020年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2019年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: がん抑制遺伝子 / ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 / PRELP / 併用療法 / SLRP family / トランスクリプトーム解析 / パスウェイ解析 / OMD / 分泌型プロテオグリカン

研究開始時の研究の概要

分泌型プロテオグリカンであるOMDとPRELPは、我々ががん抑制機能を保持していることを初めて発見した新規がん抑制遺伝子で、その機能や発現調節機構に関しては、依然不明な点が多い。そこで本研究においては、これら新規がん抑制遺伝子の機能を、トランスクリプトーム解析及びシステムバイオロジーの観点から統合的に解析し、さらに分子生物学や生化学的手法を用いて詳細な機能の解明を行うことを目的としている。発現調節に関しては、データベース検索、ヒストン修飾解析を行い、OMD及びPRELP遺伝子の発現抑制メカニズムを包括的に解析する予定である。さらに、臨床応用への可能性に関しても、検討を行う予定である。

研究成果の概要

本研究において我々は、SLRP familyであるOMDとPRELPが癌抑制機能を保持していることを初めて発見し、また詳細な機能解析を行い論文として発表した。また、HDACiを処理することで、PRELPの発現が上昇すること、及びH2B K5のアセチル化がPRELP発現抑制解除のマーカーであることを見出した。さらに、HDACiであるSAHAを抗癌剤cisplatinと併用して膀胱癌細胞株に処理したところ、効果的に膀胱癌細胞の増殖を抑制することに成功し、これらの成果をまとめて論文を発表した。本研究の結果は、HDACiに基づく新規膀胱がん治療戦略に関するメカニズム的根拠を提供するものである。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年の次世代シークエンサーの進歩に伴い、遺伝子解析の技術は飛躍的に向上し、ICGCやTCGAといった大型プロジェクトに基づくデータベースも整備され、疾患との関連が示唆される多くの遺伝子変異・発現異常が報告されている。一方、疾患との関連が示唆されている遺伝子変異・発現異常が、実際疾患と関連があることを科学的に証明するためには、詳細な機能解析を行う必要がある。本研究では、遺伝子解析の結果を基に詳細な機能解析を行い、初めてOMDとPRELPのがん抑制遺伝子機能を証明するとともに、PRELPを標的とした膀胱癌における治療戦略を提示したという観点で、学術的意義や社会的意義は非常に高いと判断している。

研究成果

• [国際共同研究] University College London/Royal London Hospital/University of Cambridge(英国)
• [国際共同研究] University College London(英国)
• [国際共同研究] University College London/University of Cambridge/Royal London Hospital(英国)
• [国際共同研究] Biomedical Sciences Research Center(ギリシャ)
• [雑誌論文] Advances in cancer DNA methylation analysis with methPLIER: use of non-negative matrix factorization and knowledge-based constraints to enhance biological interpretability (2023)
  • 著者名/発表者名: Takasawa K, Asada K, Kaneko S, Shiraishi K, Machino H, Takahashi S, Shinkai N, Kouno N, Kobayashi K, Komatsu M, Mizuno T, Okubo Y, Mukai M, Yoshida T, Yoshida Y, Horinouchi H, Watanabe S, Ohe Y, Yatabe Y, Kohno T, Hamamoto R
  • 雑誌名: Experimental and Molecular Medicine 巻: 56 号: 3 ページ: 646-655
  • DOI: 10.1038/s12276-024-01173-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PRELP Regulates Cell-Cell Adhesion and EMT and Inhibits Retinoblastoma Progression (2022)
  • 著者名/発表者名: Hopkins Jack、Asada Ken、Leung Alex、Papadaki Vasiliki、Davaapil Hongorzul、Morrison Matthew、Orita Tomoko、Sekido Ryohei、Kosuge Hirofumi、Reddy M. Ashwin、Kimura Kazuhiro、Mitani Akihisa、Tsumoto Kouhei、Hamamoto Ryuji、Sagoo Mandeep S.、Ohnuma Shin-ichi
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 号: 19 ページ: 4926-4926
  • DOI: 10.3390/cancers14194926
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Repression of the PRELP gene is relieved by histone deacetylase inhibitors through acetylation of histone H2B lysine 5 in bladder cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Shozu Kanto、Kaneko Syuzo、Shinkai Norio、Dozen Ai、Kosuge Hirofumi、Nakakido Makoto、Machino Hidenori、Takasawa Ken、Asada Ken、Komatsu Masaaki、Tsumoto Kouhei、Ohnuma Shin-Ichi、Hamamoto Ryuji
  • 雑誌名: Clinical Epigenetics 巻: 14 号: 1 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1186/s13148-022-01370-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tumor Suppressive Role of the PRELP Gene in Ovarian Clear Cell Carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Dozen Ai、Shozu Kanto、Shinkai Norio、Ikawa Noriko、Aoyama Rina、Machino Hidenori、Asada Ken、Yoshida Hiroshi、Kato Tomoyasu、Hamamoto Ryuji、Kaneko Syuzo、Komatsu Masaaki
  • 雑誌名: Journal of Personalized Medicine 巻: 12 号: 12 ページ: 1999-1999
  • DOI: 10.3390/jpm12121999
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Two Secreted Proteoglycans, Activators of Urothelial Cell?Cell Adhesion, Negatively Contribute to Bladder Cancer Initiation and Progression (2020)
  • 著者名/発表者名: Papadaki V, Asada K, Watson JK, Tamura T, Leung A, Hopkins J, Dellett M, Sasai N, Davaapil H, Nik-Zainal S, Longbottom R, Nakakido M, Torii R, Veerakumarasivam A, Kaneko S, Sagoo MS, Murphy G, Mitani A, Tsumoto K, Kelly JD, Hamamoto R, Ohnuma SI
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12 号: 11 ページ: 3362-3362
  • DOI: 10.3390/cancers12113362
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Uncovering Prognosis-Related Genes and Pathways by Multi-Omics Analysis in Lung Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Asada Ken、Kobayashi Kazuma、Joutard Samuel、Tubaki Masashi、Takahashi Satoshi、Takasawa Ken、Komatsu Masaaki、Kaneko Syuzo、Sese Jun、Hamamoto Ryuji
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 10 号: 4 ページ: 524-524
  • DOI: 10.3390/biom10040524
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genomic alterations in STK11 can predict clinical outcomes in cervical cancer patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirose S, Murakami N, Takahashi K, Kuno I, Takayanagi D, Asami Y, Matsuda M, Shimada Y, Yamano S, Sunami K, Yoshida K, Honda T, Nakahara T, Watanabe T, Komatsu M, Hamamoto R, Kato MK, Matsumoto K, Okuma K, Kuroda T, Okamoto A, Itami J, Kohno T, Kato T, Shiraishi K, Yoshida H
  • 雑誌名: Gynecologic Oncology 巻: 156 号: 1 ページ: 203-210
  • DOI: 10.1016/j.ygyno.2019.10.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epithelial Expression of YAP and TAZ Is Sequentially Required in Lung Development (2020)
  • 著者名/発表者名: Isago Hideaki、Mitani Akihisa、Mikami Yu、Horie Masafumi、Urushiyama Hirokazu、Hamamoto Ryuji、Terasaki Yasuhiro、Nagase Takahide
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 巻: 62 号: 2 ページ: 256-266
  • DOI: 10.1165/rcmb.2019-0218oc
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetics Analysis and Integrated Analysis of Multiomics Data, Including Epigenetic Data, Using Artificial Intelligence in the Era of Precision Medicine (2019)
  • 著者名/発表者名: Hamamoto Ryuji、Komatsu Masaaki、Takasawa Ken、Asada Ken、Kaneko Syuzo
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 10 号: 1 ページ: 62-62
  • DOI: 10.3390/biom10010062
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Deregulation of the Histone Lysine-Specific Demethylase 1 Is Involved in Human Hepatocellular Carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Kim Sangchul、Bolatkan Amina、Kaneko Syuzo、Ikawa Noriko、Asada Ken、Komatsu Masaaki、Hayami Shinya、Ojima Hidenori、Abe Nobutsugu、Yamaue Hiroki、Hamamoto Ryuji
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 9 号: 12 ページ: 810-810
  • DOI: 10.3390/biom9120810
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Population-based Statistical Model for Investigating Heterogeneous Intraprostatic Sensitivity to Radiation Toxicity After 125I Seed Implantation (2019)
  • 著者名/発表者名: KOBAYASHI KAZUMA、MURAKAMI NAOYA、TAKAHASHI KANA、INABA KOJI、IGAKI HIROSHI、HAMAMOTO RYUJI、ITAMI JUN
  • 雑誌名: In Vivo 巻: 33 号: 6 ページ: 2103-2111
  • DOI: 10.21873/invivo.11710
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a real-time endoscopic image diagnosis support system using deep learning technology in colonoscopy (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada Masayoshi、Saito Yutaka、Imaoka Hitoshi、Saiko Masahiro、Yamada Shigemi、Kondo Hiroko、Takamaru Hiroyuki、Sakamoto Taku、Sese Jun、Kuchiba Aya、Shibata Taro、Hamamoto Ryuji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 14465-14465
  • DOI: 10.1038/s41598-019-50567-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Replication stress triggers microsatellite destabilization and hypermutation leading to clonal expansion in vitro (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuno Yusuke、Atsumi Yuko、Shimizu Atsuhiro、Katayama Kotoe、Fujimori Haruka、Hyodo Mai、Minakawa Yusuke、Nakatsu Yoshimichi、Kaneko Syuzo、Hamamoto Ryuji、Shimamura Teppei、Miyano Satoru、Tsuzuki Teruhisa、Hanaoka Fumio、Yoshioka Ken-ichi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 3925-3925
  • DOI: 10.1038/s41467-019-11760-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Local Radiotherapy or Chemotherapy for Oligo-recurrent Cervical Cancer in Patients With Prior Pelvic Irradiation (2019)
  • 著者名/発表者名: KOBAYASHI KAZUMA、MURAKAMI NAOYA、TAKAHASHI KANA、INABA KOJI、HAMAMOTO RYUJI、ITAMI JUN
  • 雑誌名: In Vivo 巻: 33 号: 5 ページ: 1659-1665
  • DOI: 10.21873/invivo.11652
  • 査読あり
• [雑誌論文] The histone methyltransferase WHSC1 is regulated by EZH2 and is important for ovarian clear cell carcinoma cell proliferation (2019)
  • 著者名/発表者名: Kojima Machiko、Sone Kenbun、Wada-Hiraike Osamu、Osuga Yutaka、Fujii Tomoyuki
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 19 号: 1 ページ: 455-455
  • DOI: 10.1186/s12885-019-5638-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Histone methyltransferase SMYD2 selective inhibitor LLY-507 in combination with poly ADP ribose polymerase inhibitor has therapeutic potential against high-grade serous ovarian carcinomas (2019)
  • 著者名/発表者名: Kukita A, Sone K, Oda K, Hamamoto R, Kaneko S, Komatsu M, Wada M, Honjoh H, Kawata Y, Kojima M, Oki S, Sato M, Asada K, Taguchi A, Miyasaka A, Tanikawa M, Nagasaka K, Matsumoto Y, Wada-Hiraike O, Osuga Y, Fujii T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 513 号: 2 ページ: 340
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.03.155
  • 査読あり
• [学会発表] Tumor suppressive role of the PRELP gene in ovarian clear cell carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: 小松正明、金子修三、青山利奈、新海典夫、町野英徳、浅田 健、吉田 裕、加藤友康、浜本隆二
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は膀胱癌においてH2BK5のアセチル化を促進することによりPRELPの発現を増加させる (2021)
  • 著者名/発表者名: 生水貫人、金子修三、浅田健、同前愛、町野英徳、高澤建、中島彰俊、小松正明、浜本隆二
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 卵巣癌におけるPRELPの機能解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 生水 貫人、小松 正明、金子 修三、同前 愛、町野 英徳、中島 彰俊、齋藤 滋、浅田 健、浜本 隆二
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [産業財産権] アノテーション支援装置、アノテーション支援方法及びアノテーション支援プログラム (2019)
  • 発明者名: 小林和馬、三宅基隆、浜本隆二
  • 権利者名: 小林和馬、三宅基隆、浜本隆二
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-010287
  • 出願年月日: 2019