研究課題
基盤研究(B)
ミトコンドリアDNA(mtDNA)の欠失・点突然変異の蓄積は、ミトコンドリア脳筋症をはじめ、様々な疾患の原因になる事が明らかになりつつある。しかし、その詳細な病態発症機構は解明されておらず、mtDNA変異によるミトコンドリア機能の破綻が病態発症の原因である事を示す直接的な証拠はない。本研究では、ミトコンドリア異常症モデル細胞に、寄生原虫由来の代替経路を発現する事により、ミトコンドリア内の：①「呼吸鎖上流経路」、②「ATP合成」、③「呼吸鎖上流経路＋ATP合成」を回復させ、酸化的リン酸化に関する複数のパラメータの詳細な解析を行い、病態発症機構の解明に向けた生化学的な基盤を構築する。
ミトコンドリアは独自のDNA（mtDNA）を持っており、酸化的リン酸化やATP産生をはじめとする生命維持に不可欠な遺伝子がコードされる。希少病であるミトコンドリア病はmtDNAの変異が発症の原因とされるが解析方法が限られていることから発症機構は未解明であった。本研究では、新規解析ツールとして寄生虫トリパノソーマ由来のAOX（末端酸化酵素）と、ATP合成を担うASCT（酢酸:コハク酸CoA転移酵素）を用いた。各種阻害剤によりミトコンドリア病様状態を設定した細胞実験において、AOXが酸化的リン酸化の部分的パーツとして機能し、ASCTがATP産生を担うことで細胞の生存を維持することを見出した。
ミトコンドリア病の発症は、ミトコンドリア機能の破綻と関連するとされるがその発症分子機構は未解明である。ATP量の回復による病態回復例はあるが、ATPはエネルギー代謝の最終産物であるため「エネルギー代謝経路全体」と「ATP合成の回復」を分けてそれぞれの重要性を解析することは不可能であった。本研究は世界で初めて、トリパノソーマ原虫由来代替エネルギー代謝酵素ASCT及びAOXをミトコンドリア病発症機構の解析に応用することを着想した。これにより、ミトコンドリア機能の「呼吸鎖上流経路」と「ATP合成」の個別解析が可能となる。また、本手法は他のミトコンドリア関連疾患にも応用可能な強力なツールと期待される。
すべて 2021 2020 2019
すべて 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 7件、 査読あり 9件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (17件) (うち招待講演 3件)
International Journal of Molecular Sciences
巻: 22 号: 13 ページ: 7236-7236
10.3390/ijms22137236
巻: 22 号: 15 ページ: 7830-7830
10.3390/ijms22157830
Antimicrobial Agents and Chemotherapy
巻: 65 号: 10
10.1128/aac.00418-21
Biochimica et Biophysica Acta - Bioenergetics
巻: 1862 号: 4 ページ: 148356-9
10.1016/j.bbabio.2020.148356
Biochim Biophys Acta Bioenerg
巻: 1861(11) 号: 11 ページ: 148283-148283
10.1016/j.bbabio.2020.148283
Parasitology International
巻: 75 ページ: 102004-102004
10.1016/j.parint.2019.102004
120006988374
Bioorganic & Medicinal Chemistry
巻: 28 号: 1 ページ: 115182-115182
10.1016/j.bmc.2019.115182
Proceedings of the National Academy of Sciences
巻: 未定 号: 17 ページ: 8269-8274
10.1073/pnas.1819254116
Nat. Struct. Mol. Biol.
巻: 26 号: 4 ページ: 289-296
10.1038/s41594-019-0204-3
