タイトジャンクションは、腫瘍形成を如何にオーガナイズするか？

• 研究課題/領域番号: 19H03453
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49030:実験病理学関連
• 研究機関: 帝京大学 (2021-2022); 大阪大学 (2019-2020)
• 研究代表者: 田村 淳 帝京大学, 医学部, 准教授 (00362525)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2021年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2020年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2019年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円)
• キーワード: クローディン / タイトジャンクション / 胃炎 / 胃がん / 幹細胞 / invasive gland / 胃腫瘍 / 細胞組織のヘテロ性 / ピロリ菌 / 胃型クローディン18 / 胃上皮バリアと胃腫瘍 / ノックアウトマウス / 組織微小環境 / 長期観察 / 腫瘍形成 / オーガナイザー

研究開始時の研究の概要

タイトジャンクション(TJ)は、上皮細胞の細胞間透過性を制御する、生体内唯一の細胞間接着装置である。しかし近年の研究成果は、TJ形成の構成単位分子であるクローディン分子(Cldn)分子が、細胞増殖や分化・極性異常・臓器組織の構造決定・がんのイニシエーションなど、多細胞生物システムを上流から操作するオーガナイザーとして働くことを示す。しかしそのメカニズムは殆ど解析されていない。本申請では、Cldnを専門に研究を重ねてきた申請者が、胃に腫瘍を形成する胃型Cldn18欠損マウスに焦点を当て、Cldn分子の腫瘍形成の直接的・間接的なオーガナイザーとしての機能と、がん抑制操作法の開拓を目指す。

研究成果の概要

細胞膜貫通タンパク質であるクローディン（Cldn）を中心に構築されるタイトジャンクション（TJ）は、胃の表面の上皮細胞間に存在し、胃酸の粘膜下への漏出を防ぐ重要なバリア構造である。胃では、胃型Cldn18.2がTJの構築に重要で、KOマウスにおけるその欠損は、若齢では胃炎に、加齢にともない胃腫瘍の発生につながる。申請者らは、本マウスの解析により、ヒトの胃がんでも、Cldn18.2の減少と、その結果として生じる幹細胞性の亢進が、胃がん発生の過程として重要である可能性を示唆した。本研究では、類似の所見として、TJ関連COBL変異マウスでのバリア障害と胃炎についても解析した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

胃がんの多くは、ヘリコバクターピロリ菌の感染と、ピロリ菌により産生されるCagA因子およびその下流シグナルによる細胞増殖や細胞極性の異常化が重要であると考えられている。クローディン欠損が、ピロリ菌感染胃炎と類似の病態を示すことから、胃がんの発生に、タイトジャンクションを介する過程が非常に重要である可能性が示唆された。今後、胃がんをはじめ、他種のがんにおいても、治療標的としてのCldnの可能性の検討が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Phase separation of an actin nucleator by junctional microtubules regulates epithelial function (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsukita Kazuto、Kitamata Manabu、Kashihara Hiroka、Yano Tomoki、Fujiwara Ikuko、Day Timothy F.、Katsuno Tatsuya、Kim Jaewon、Takenaga Fumiko、Tanaka Hiroo、Park Sungsu、Miyata Makoto、Watanabe Hitomi、Kondoh Gen、Takahashi Ryosuke、Tamura Atsushi、Tsukita Sachiko
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 9 号: 7
  • DOI: 10.1126/sciadv.adf6358
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The tight junction protein occludin modulates blood brain barrier integrity and neurological function after ischemic stroke in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama Shintaro、Sasaki Tsutomu、Tanaka Hiroo、Yan Haomin、Ikegami Takeshi、Kanki Hideaki、Nishiyama Kumiko、Beck Goichi、Gon Yasufumi、Okazaki Shuhei、Todo Kenichi、Tamura Atsushi、Tsukita Sachiko、Mochizuki Hideki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 2892-2892
  • DOI: 10.1038/s41598-023-29894-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Double mutation of claudin-1 and claudin-3 causes alopecia in infant mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Koya、Yamaga Kosuke、Tokumasu Reitaro、Katsuno Tatsuya、Tanaka Hiroo、Chiba Shuhei、Yagi Takeshi、Katayama Ichiro、Tamura Atsushi、Murota Hiroyuki、Tsukita Sachiko
  • 雑誌名: Annals of the New York Academy of Sciences 巻: 1523 号: 1 ページ: 51
  • DOI: 10.1111/nyas.14980
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Planar cell polarity induces local microtubule bundling for coordinated ciliary beating (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Shogo、Yano Tomoki、Namba Toshinori、Konishi Satoshi、Takagishi Maki、Herawati Elisa、Nishida Tomoki、Imoto Yasuo、Ishihara Shuji、Takahashi Masahide、Furuta Ken’ya、Oiwa Kazuhiro、Tamura Atsushi、Tsukita Sachiko
  • 雑誌名: Journal of Cell Biology 巻: 220 号: 7
  • DOI: 10.1083/jcb.202010034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Daple deficiency causes hearing loss in adult mice by inducing defects in cochlear stereocilia and apical microtubules (2021)
  • 著者名/発表者名: Ozono Yoshiyuki、Tamura Atsushi、Nakayama Shogo、Herawati Elisa、Hanada Yukiko、Ohata Kazuya、Takagishi Maki、Takahashi Masahide、Imai Takao、Ohta Yumi、Oshima Kazuo、Sato Takashi、Inohara Hidenori、Tsukita Sachiko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 20224-20224
  • DOI: 10.1038/s41598-021-96232-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deficiency of lung-specific claudin-18 leads to aggravated infection with Cryptococcus deneoformans through dysregulation of the microenvironment in lungs (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Matsumoto I, Suzuki K, Tamura A, Shiraishi A, Kiyonari H, Kasamatsu J, Yamamoto H, Miyasaka T, Tanno D, Miyahara A, Zong T, Kagesawa T, Oniyama A, Kawamura K, Kitai Y, Umeki A, Kanno E, Tanno H, Ishii K, Tsukita S, Kawakami K
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 21110-21110
  • DOI: 10.1038/s41598-021-00708-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A microtubule-LUZP1 association around tight junction promotes epithelial cell apical constriction (2020)
  • 著者名/発表者名: Yano Tomoki、Tsukita Kazuto、Kanoh Hatsuho、Nakayama Shogo、Kashihara Hiroka、Mizuno Tomoaki、Tanaka Hiroo、Matsui Takeshi、Goto Yuhei、Komatsubara Akira、Aoki Kazuhiro、Takahashi Ryosuke、Tamura Atsushi、Tsukita Sachiko
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 40 号: 2
  • DOI: 10.15252/embj.2020104712
  • URL: https://localhost/en/publications/5b8a970c-0f27-4635-b2eb-3af07674acb9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Iqgap3-Ras axis drives stem cell proliferation in the stomach corpus during homoeostasis and repair (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuo Junichi、Douchi Daisuke、、Adachi Makoto、Tamura Atsushi、、Tsukita Sachiko、Ito Yoshiaki
  • 雑誌名: Gut 巻: 70 号: 10 ページ: 1833
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2020-322779
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Reciprocal association between the apical junctional complex and AMPK: A promising therapeutic target for epithelial/endothelial barrier function? (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsukita, K., Yano, T., Tamura, A., and Tsukita, S.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 20 号: 23 ページ: 6012-6012
  • DOI: 10.3390/ijms20236012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vinculin is critical for the robustness of the epithelial cell sheet paracellular barrier for ions (2019)
  • 著者名/発表者名: Konishi S, Yano T, Tanaka H, Mizuno T, Kanoh H, Tsukita K, Namba T, Tamura A, Yonemura S, Gotoh S, Matsumoto H, Hirai T, Tsukita S.
  • 雑誌名: Life Sci Alliance 巻: 2 号: 4 ページ: e201900414-e201900414
  • DOI: 10.26508/lsa.201900414
  • NAID: 120007144472
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 多繊毛協調運動の確立過程のライブイメージングによる解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 白土玄、小西聡史、矢野智樹、柏原 宏香、中山彰吾、勝野達也、Elisa Herawati、後藤慎平、近藤玄、 渡邊仁美、田村淳、月田早智子
  • 学会等名: 第74回細胞生物学会
• [学会発表] StCldn18 deficiency activates signaling cascade towards gastric tumorigenesis in mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamura, A. Suzuki, K., Tanaka, H., Yano, T., Hayashi, D., Sentani, K., Oshima, M., Yasui, W., and Tsukit, S.
  • 学会等名: 4th International Tight Junction Conference, Berlin (online conference)
  • 国際学会
• [学会発表] TJMAP2は微小管依存的な相分離により細胞接着部位のアクチン重合を制御する (2021)
  • 著者名/発表者名: 月田和人、矢野智樹、藤原郁子、Francis Day Timothy、勝野達也、柏原宏香、竹永富妙子、田中啓雄、田村淳、月田早智子
  • 学会等名: 第74回細胞生物学会
• [学会発表] タイトジャンクションの変化はマウス胃腫瘍形成へのシグナルカスケードを活性化する (2020)
  • 著者名/発表者名: 田村淳，鈴木浩也，田中啓雄，矢野智樹，仙谷和弘，大島正伸，安井 弥，月田早智子
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会(Web開催)
• [学会発表] Role of the arrangement of basal bodies in establishment of the coordinated ciliary beating in multi-ciliated cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakayama, S., Konishi, S., Yano, T., Herawati, E., Kashihara, H., Tamura, A.,and Tsukita, S.
  • 学会等名: ASCB/EMBO 2019 meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Planar cell polarity-dependent distribution of apical microtubules in tracheal multiciliated cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakayama,S., Herawati,E., Takagishi,M., Torisawa,T., Namba,T., Ishihara,S., Yano,T., Tamura,A., Furuta,K., Oiwa,K., Takahashi,M., and Tsukita, S.
  • 学会等名: The 20th International Conference on Systems Biology
  • 国際学会
• [学会発表] タイトジャンクション-クローディンによる細胞間バリア制御と、その異常と病態ークローディン欠損マウス解析の視点からー (2019)
  • 著者名/発表者名: 田村淳、田中啓雄、矢野智樹、鈴木浩也、月田早智子
  • 学会等名: 第19回日本蛋白質科学会年会・第71回日本細胞生物学会大会 合同年次大会
• [備考] 帝京大学 先端総合研究機構
  • URL: https://www.teikyo-u.ac.jp/affiliate/acro
• [備考] 月田研究室
  • URL: https://www.fbs.osaka-u.ac.jp/labs/tsukita/
• [備考] 大阪大学大学院生命機能研究科 月田研究室
  • URL: https://www.fbs.osaka-u.ac.jp/labs/tsukita/