研究課題
基盤研究(B)
本研究課題では，炎症障害を受けた腸管幹細胞微小環境を効率的に回復させるための標的細胞の同定と，その分子基盤を明らかにすることで，潰瘍性大腸炎治療の新しいコンセプト(proof-of-concept)の確立を目指す．具体的には，遺伝子改変マウスやヒト患者由来大腸オルガノイドを用いて，炎症障害を受けた幹細胞の微小環境異常と腸炎発症と相関性を示し，粘膜上皮細胞の修復過程における腸管幹細胞の制御機構の理解に基づいた創薬研究を推進していく．
大腸上皮は優れた再生能力を有しており，通常は炎症などの障害を受けたとしても，Lgr5+幹細胞を始め，休止期幹細胞の再活性化や分化細胞の脱分化などの様々なイベントを開始させることで上皮再生を促す．しかし，炎症性腸疾患の患者の腸管上皮ではこの修復機能が阻害されているが，その実体は未だ不明である．我々は，障害によって破壊された幹細胞微小環境の再生過程を遺伝子改変マウスとオルガノイドの両システムを用いて，腸管上皮幹細胞のニッチ細胞が再生起点細胞であることを見出した．本研究成果により，炎症障害を受けた大腸上皮細胞における再生起点細胞の同定は，炎症性腸疾患の新規治療標的細胞になることが期待される．
炎症性腸疾患は難治性疾患の一つであり，一旦寛解しても完治せずに再燃する罹病期間が長期になることが知られている．これまでも治療薬としてステロイドや免疫調節薬などあるが，その全てが効果があるわけでは無い．そこで本研究では炎症障害を受けた腸管上皮細胞の再生メカニズムの分子基盤を明らかにすることで，新しい治療法の開発を目指してきた．本課題研究では，炎症によってダメージを受けた腸管上皮幹細胞の微小環境が再生過程の起点になることを新たに見出した．今後は，この幹細胞微小環境を標的とした粘膜再生治療が炎症性腸疾患の画期的な治療法になることが期待される．
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