| 研究課題/領域番号 |
19H03456
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49030:実験病理学関連
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| 研究機関 | 昭和薬科大学 |
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研究代表者 |
伊東 進 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (70223154)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円)
2021年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
2020年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
2019年度: 11,830千円 (直接経費: 9,100千円、間接経費: 2,730千円)
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| キーワード | TGF-βシグナル / Smad / TMEPAIファミリー / 消化管腫瘍 / β-カテニン / TGF-β / 小腸 / 大腸 / Villin / 腸管上皮 / がん / 腸管上皮細胞 / Wntシグナル / オルガノイド培養 / 腸管上皮幹細胞 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
腸管上皮組織を構成している様々な細胞集団に焦点を当てて、TGF-βシグナルによる異種細胞間による組織構築を行うメカニズムを捉え、TGF-βファミリーシグナル伝達の時空間的制御と絡めて腸管上皮幹細胞から各細胞への分化及びがん進展時の組織構築の破綻・再構築の理解を同時に深めて行くことを目指す。
さらにTGF-βシグナル関連遺伝子を腸管上皮幹細胞で欠損させた場合の組織構築の破綻・再構築を観察し、腸管上皮幹細胞特異的にTGF-βシグナル関連遺伝子を欠損させた状態で、Wntシグナルを活性化することで、TGF-βシグナルによる消化管がん進展時の組織構築の破綻・再構築制御機構を解明する。
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| 研究成果の概要 |
TMEPAI-KO/ApcΔ716/+マウスではApcΔ716/+マウス比べ腺腫数は著しく減少し、腺腫径も小さくなっていた。一方、C18ORF1-KO/ApcΔ716/+マウスとApcΔ716/+マウスの間では、ほとんど腺腫数、腺腫径に変化はなかった。
消化管上皮細胞特異的にSmad2とSmad3を欠損させると欠損させた後、15-20週で小腸、盲腸、大腸で浸潤性の腫瘍を確認した。一方、Smad2又はSmad3単独欠損では、腫瘍形成は認められなかった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
TMEPAI遺伝子を欠損させると消化管ポリープ形成が抑制されることを世界で初めて見出すことができた。この結果より、TMEPAIの機能抑制又は発現抑制させる低分子化合物が消化器系がんに対する抗がん剤になる可能性を有することが分かった。
これまでにSmad4やALK3欠損が大腸がんを引き起こすことがわかっていたが、今回世界で初めてTGF-beta/Smadシグナル伝達に関わるSmad2とSmad3遺伝子欠損が消化器系に浸潤がん進展に関与することを突きとめた。
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