腸内細菌と3型自然リンパ球による病原性真菌の腸管定着阻害機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19H03465
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49050:細菌学関連
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 後藤 義幸 千葉大学, 真菌医学研究センター, 准教授 (10755523)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2021年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2020年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2019年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: 腸内細菌 / Candida albicans / 腸管免疫 / 真菌

研究開始時の研究の概要

Candida albicansは腸管内で常在する真菌であるが、腸内細菌叢の攪乱や宿主の免疫力が低下した状況では腸管内で異常に増殖し、危険な感染症の一つである侵襲性カンジダ感染症の要因となる。本研究では、腸内細菌と自然免疫細胞の一つである3型自然リンパ球に着目し、腸管におけるC. albicansの定着・増殖抑制機構の解明を試みる。特に嫌気培養装置を用いて腸内細菌を分離し、C. albicansの増殖を抑制する腸内細菌および腸内細菌由来因子を同定する。本研究は微生物の腸内定着機構という生物学的に重要な意義を有するのみならず、腸内細菌を応用した予防・診断・治療法の開発に繋がることも期待される。

研究成果の概要

本研究では、病原性真菌の腸管定着を阻害する腸内細菌と宿主免疫細胞の役割について解析を試みた。その結果、in vivoにおいて特定の腸内細菌がCandida albicansの腸管定着を阻害することを見出した。この腸内細菌は、Candida属真菌の増殖を阻害する液性因子を産生する。さらに、3型自然リンパ球がLTaを介して二次リンパ節の形成を促し、CD4陽性T細胞の分化・増殖を誘導することで、C. albicansの腸管定着を阻害していることを見出した。以上の結果から、腸内細菌ならびに宿主免疫細胞が、病原性真菌の腸管定着を阻害する防御バリア機構を担っていることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

腸内細菌は種々の病原性微生物の腸管定着を阻害する効果、”colonization resistance”効果を有することは以前より知られていたものの、そのメカニズムの多くは不明であった。本研究により、腸内細菌よる病原性真菌の定着阻害機構の一端が明らかとなった。さらに、宿主免疫細胞も病原性真菌の定着を阻害していることを明らかになった。病原性真菌は、HIV感染、臓器移植、抗ガン剤投与患者、高齢者など免疫力が低下したヒトにおいて、難治性感染症である侵襲性真菌症を誘導する微生物であり、本研究において見出した知見が新規抗真菌治療方法の確立に繋がることが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] ミシガン大学/イリノイ大学(米国)
• [国際共同研究] コロンビア大学/ミシガン大学/イリノイ大学(米国)
• [雑誌論文] Unique symbiont-derived sphingolipids: Dietary amino acids source branch formation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Goto Y.
  • 雑誌名: Cell Host Microbe 巻: 30 号: 1 ページ: 3-5
  • DOI: 10.1016/j.chom.2021.12.015
• [雑誌論文] 腸管上皮細胞が発現する糖鎖を介した腸管恒常性制御機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 後藤 義幸
  • 雑誌名: 基礎老化研究誌 巻: 46 ページ: 11-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Editorial: Regulation of Immunity by Non-Immune Cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Dainichi T, Kabashima K, Ivanov II, Goto Y.
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 12 ページ: 770847-770847
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.770847
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 腸内細菌とTh17細胞 (2021)
  • 著者名/発表者名: 後藤 義幸
  • 雑誌名: 腸内細菌学雑誌 巻: 35 ページ: 215-222
  • NAID: 130008112166
  • 査読あり
• [雑誌論文] Measurement of the Intestinal pH in Mice under Various Conditions Reveals Alkalization Induced by Antibiotics (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Kouki、Seiki Issei、Goto Yoshiyuki、Murata Takeshi
  • 雑誌名: Antibiotics 巻: 10 号: 2 ページ: 180-180
  • DOI: 10.3390/antibiotics10020180
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Subtilase cytotoxin induces a novel form of Lipocalin 2, which promotes Shiga-toxigenic Escherichia coli survival. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yahiro, K., Ogura, K., Goto, Y., Iyoda, S., Kobayashi, T., Takeuchi, H., Ohnishi, M., Moss, J.
  • 雑誌名: Scientific Reports. 巻: 10 号: 1 ページ: 18943-18943
  • DOI: 10.1038/s41598-020-76027-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Interleukin-22-mediated host glycosylation prevents Clostridioides difficile infection by modulating the metabolic activity of the gut microbiota (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagao-Kitamoto Hiroko, Fukuda Shinji, Higgins Peter D. R., Karlsson Niclas G., Young Vincent B., Kamada Nobuhiko, et al
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 26 号: 4 ページ: 608-617
  • DOI: 10.1038/s41591-020-0764-0
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 重症病態における腸内細菌叢と免疫系のかかわり (2020)
  • 著者名/発表者名: 後藤 義幸
  • 雑誌名: ICUとCCU 巻: 44 ページ: 415-419
• [雑誌論文] Fecal microbiota transplantation prevents Candida albicans from colonizing the gastrointestinal tract (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuo K, Haku A, Bi B, Takahashi H, Kamada N, Yaguchi T, Saijo S, Yoneyama M, Goto Y.
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: - 号: 5 ページ: 155-163
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12680
  • NAID: 40021927492
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Fucosyltransferase 2 induces lung epithelial fucosylation and exacerbates house dust mite-induced airway inflammation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saku A, Hirose K, Ito T, Iwata A, Sato T, Kaji H, Tamachi T, Suto A, Goto Y, Domino SE, Narimatsu H, Kiyono H, Nakajima H
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 144(3) 号: 3 ページ: 698-709
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2019.05.010
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Antigen-Specific Mucosal Immunity Regulates Development of Intestinal Bacteria-Mediated Diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Kosuke、Kawaguchi Yunosuke、Shimohigoshi Masaki、Gotoh Yoshiyuki、Nakano Yoshiko、Usui Yuki、Hayashi Tetsuya、Kimura Yasumasa、Uematsu Miho、Yamamoto Takuya、Akeda Yukihiro、Rhee Joon Haeng、Yuki Yoshikazu、Ishii Ken J.、Crowe Sheila E.、Ernst Peter B.、Kiyono Hiroshi、Uematsu Satoshi
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 157 号: 6 ページ: 1530-1543
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2019.08.021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Epithelial Cells as a Transmitter of Signals From Commensal Bacteria and Host Immune Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Goto Y
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 10 ページ: 2057-2057
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.02057
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD103hi Treg cells constrain lung fibrosis induced by CD103lo tissue-resident pathogenic CD4 T cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa, T.*, Hirahara, K.*, Kokubo, K.*, Kiuchi, M., Aoki, A., Morimoto, Y., Kumagai, J., Onodera, A., Mato, N., Tumes, D., Goto, Y., Hagiwara, K., Inagaki, Y., Sparwasser, T., Tobe, K., and Nakayama, T.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 20 号: 11 ページ: 1469-1480
  • DOI: 10.1038/s41590-019-0494-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Persistent colonization of non-lymphoid tissue-resident macrophages by Stenotrophomonas maltophilia (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Ichiro, Hosomi Koji, Nagatake Takahiro, Tobou Hirokazu, Yamamoto Daiki, Hayashi Ikue, Kurashima Yosuke, Sato Shintaro, Shibata Naoko, Goto Yoshiyuki, Maruyama Fumito, Nakagawa Ichiro, Kuwae Asaomi, Abe Akio, Kunisawa Jun, Kiyono Hiroshi
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 32 号: 2 ページ: 133-141
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz071
  • NAID: 120006888456
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 腸内真菌と免疫応答 (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤 義幸
  • 雑誌名: アレルギーの臨床 巻: 39 ページ: 25-28
• [雑誌論文] 腸内細菌による腸管上皮細胞のalpha1, 2-フコース修飾制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤 義幸
  • 雑誌名: アレルギー 巻: 68 ページ: 151-154
• [雑誌論文] Innate lymphoid cells regulate intestinal epithelial cell glycosylation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Goto Y, Obata T, Kunisawa J, Sato S, Ivanov II, Lamichhane A, Takeyama N, Kamioka M, Sakamoto M, Matsuki T, Uematsu S, Akira S, Domino SE, Kulig P, Becher B, Renauld JC, Sasakawa C, Umesaki Y, Benno Y, Kiyono H
  • 雑誌名: Science 巻: 345 号: 6202 ページ: 1254009-1254009
  • DOI: 10.1126/science.1254009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 腸内微生物と宿主免疫システムの相互作用. (2022)
  • 著者名/発表者名: 後藤 義幸
  • 学会等名: 第5回長崎腸内細菌研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内微生物叢と宿主免疫システムの相互作用. (2021)
  • 著者名/発表者名: 後藤 義幸
  • 学会等名: 第45回日本リンパ学会総会特別セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Intestinal Th17 cells induced by commensal fungi prevent inflammatory bowel disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Goto
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] 腸管上皮糖鎖修飾機構と腸管恒常性制御. (2021)
  • 著者名/発表者名: 後藤 義幸
  • 学会等名: 生化学工業株式会社 Glycoforum.
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内細菌叢と宿主免疫システムの相互作用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 後藤 義幸
  • 学会等名: 第11回関東甲信越免疫不全研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内真菌と腸内細菌、宿主免疫細胞の相互作用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 後藤 義幸
  • 学会等名: 第32回日本薬学会微生物シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Large peritoneal macrophage delivers Salmonella from the peritoneal cavity to the greater omentum (2020)
  • 著者名/発表者名: 高屋 明子、田代 翔吾、横井 達成、後藤 義幸、高橋 志達、岡 健太郎、川島 博人、山本 友子
  • 学会等名: 第93回日本細菌学会総会
  • 国際学会
• [学会発表] Na+輸送性V-ATPaseはバンコマイシン耐性腸球菌に対する新たな創薬標的である (2020)
  • 著者名/発表者名: 清水 康輝、薬師寺 リカファビアナ、森山 克彦、後藤 義幸、村田 武士
  • 学会等名: 第93回日本細菌学会総会
  • 国際学会
• [学会発表] 腸内細菌は腸管における真菌の定着を阻害する (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤 義幸
  • 学会等名: 第92回日本細菌学会総会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 腸内細菌による病原性真菌の腸管定着阻害機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤 義幸
  • 学会等名: 第299回JSBMセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内細菌は腸管における病原性真菌の定着を阻害する (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤 義幸
  • 学会等名: 第84回日本インターフェロンサイトカイン学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Commensal bacteria prevent Candida albicans colonization in the gut (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤 義幸
  • 学会等名: First Chiba University-University of Toronto Workshop
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 粘膜免疫学研究の最前線 (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤 義幸
  • 学会等名: 第56回日本小児アレルギー学会学術集会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 腸管における宿主と共生微生物の相互作用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤 義幸
  • 学会等名: AMEDシンポジウム2019
  • 招待講演
• [図書] 実験医学別冊 もっとよくわかる！腸内細菌叢 健康と疾患を司る”もう1つの臓器” (2019)
  • 著者名/発表者名: 福田真嗣、平山和宏、後藤義幸、小田巻俊孝、鎌田信彦、木村郁夫、大谷直子、山下智也、境洋平、石川大、坂本光央、中村祐哉、山田拓司、金倫基
  • 総ページ数: 146
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758122061
• [備考] 千葉大学真菌医学研究センター感染免疫分野微生物・免疫制御プロジェクト
  • URL: http://www.pf.chiba-u.ac.jp/project_symbiosis/index.html
• [産業財産権] 糖鎖の検出方法および細菌叢の構成の検出方法 (2020)
  • 発明者名: 清野 宏、後藤 義幸
  • 権利者名: 清野 宏、後藤 義幸
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-023944
  • 出願年月日: 2020