全胸腺ストロマ細胞の分子理解にもとづくT細胞分化機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19H03485
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49070:免疫学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 新田 剛 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 准教授 (30373343)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2021年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2020年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2019年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
• キーワード: 免疫学 / 胸腺 / T細胞 / 線維芽細胞 / 自己免疫 / TCR / 微小環境 / 免疫

研究開始時の研究の概要

胸腺は、免疫系の司令塔であるT細胞が成熟する「場」となる臓器であり、ユニークな三次元ネットワーク構造をなす微小環境をもつ。本研究では、胸腺微小環境を構成する様々なストロマ細胞を網羅的に同定し、その機能を理解することをめざす。特に、胸腺に存在する固有の線維芽細胞がT細胞の抗原認識と自己免疫の防止に重要な役割を果たすという仮説を検証する。本研究の成果は、T細胞を中心とする免疫系の基本原理の理解を通して、自己免疫の抑止や抗腫瘍免疫の向上に必要な基盤情報を提供し、医学の発展に大きく寄与する。

研究成果の概要

私たちの体を感染症やがんから守るT細胞は、胸腺の微小環境のなかで生成される。本研究では、胸腺の微小環境を構成するストロマ細胞を全て同定し、分子マーカーや遺伝子発現などの基盤情報を整備した。特に、胸腺の髄質に存在する新規の線維芽細胞を見出し、それらがT細胞の自己寛容（自己免疫の抑止）に重要であることを明らかにした。本研究の成果は、自己免疫疾患の原因解明や治療法開発、および生体内の様々なタイプの線維芽細胞の機能解明に大きく貢献すると期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

T細胞は私たちの免疫系の司令塔であり、その抗原認識能力がつくられる基本的なしくみを理解することは、感染症やがん、自己免疫疾患の治療の観点から重要な課題である。本研究では、T細胞の抗原認識を決定づける胸腺微小環境のはたらきについて研究し、新たに見出した髄質線維芽細胞がT細胞の教育と自己免疫の防止に重要であることを明らかにした。本成果を手がかりとして、自己免疫疾患の原因解明や治療法開発につながると期待される。

研究成果

• [国際共同研究] King's College London(英国)
• [国際共同研究] The University of British Columbia(カナダ)
• [国際共同研究] German Cancer Research Center(ドイツ)
• [国際共同研究] The Children’s Hospital of Philadelphia(米国)
• [国際共同研究] German Cancer Research Center(ドイツ)
• [国際共同研究] The University of British Columbia(カナダ)
• [国際共同研究] King's College London(英国)
• [国際共同研究] The University of British Columbia(カナダ)
• [国際共同研究] King's College London(英国)
• [国際共同研究] German Cancer Research Center(ドイツ)
• [雑誌論文] The transcription factor Sox4 is required for thymic tuft cell development (2021)
  • 著者名/発表者名: Mino Nanami、Muro Ryunosuke、Ota Ayami、Nitta Sachiko、Lefebvre Veronique、Nitta Takeshi、Fujio Keishi、Takayanagi Hiroshi
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 34 号: 1 ページ: 45-52
  • DOI: 10.1093/intimm/dxab098
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The fibroblast: An emerging key player in thymic T cell selection (2021)
  • 著者名/発表者名: Nitta Takeshi、Ota Ayami、Iguchi Takahiro、Muro Ryunosuke、Takayanagi Hiroshi
  • 雑誌名: Immunological Reviews 巻: 302 号: 1 ページ: 68-85
  • DOI: 10.1111/imr.12985
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Non-Epithelial Thymic Stromal Cells: Unsung Heroes in Thymus Organogenesis and T Cell Development (2021)
  • 著者名/発表者名: Nitta Takeshi、Takayanagi Hiroshi
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 11 ページ: 620894-620894
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.620894
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] tepwise cell fate decision pathways during osteoclastogenesis at single-cell resolution. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsukasaki M, Huynh NC, Okamoto K, Muro R, Terashima A, Kurikawa Y, Komatsu N, Pluemsakunthai W, Nitta T, Abe T, Kiyonari H, Okamura T, Sakai M, Matsukawa T, Matsumoto M, Kobayashi Y, Penninger JM, Takayanagi H
  • 雑誌名: Nat Metab 巻: 2 号: 12 ページ: 1382-1390
  • DOI: 10.1038/s42255-020-00318-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fibroblasts as a source of self-antigens for central immune tolerance (2020)
  • 著者名/発表者名: Nitta Takeshi、Tsutsumi Masanori、Nitta Sachiko、Muro Ryunosuke、Suzuki Emma C.、Nakano Kenta、Tomofuji Yoshihiko、Sawa Shinichiro、Okamura Tadashi、Penninger Josef M.、Takayanagi Hiroshi
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 21 号: 10 ページ: 1172-1180
  • DOI: 10.1038/s41590-020-0756-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] OPG Production Matters Where It Happened. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsukasaki M, Asano T, Muro R, Huynh NC, Komatsu N, Okamoto K, Nakano K, Okamura T, Nitta T, Takayanagi H
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 32 号: 10 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108124
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Butyrophilin-like proteins display combinatorial diversity in selecting and maintaining signature intraepithelial γδ T cell compartments (2020)
  • 著者名/発表者名: Jandke Anett、Melandri Daisy、Monin Leticia、Ushakov Dmitry S.、Laing Adam G.、Vantourout Pierre、East Philip、Nitta Takeshi、Narita Tomoya、Takayanagi Hiroshi、Feederle Regina、Hayday Adrian
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 3769-3769
  • DOI: 10.1038/s41467-020-17557-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Retroviral Gene Transduction into T Cell Progenitors for Analysis of T Cell Development in the Thymus (2020)
  • 著者名/発表者名: Muro Ryunosuke、Takayanagi Hiroshi、Nitta Takeshi
  • 雑誌名: Methods in Molecular Biology 巻: 2111 ページ: 193-203
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-0266-9_16
  • ISBN: 9781071602652, 9781071602669
  • 査読あり
• [雑誌論文] Soluble RANKL is physiologically dispensable but accelerates tumour metastasis to bone (2019)
  • 著者名/発表者名: Asano Tatsuo、Okamoto Kazuo、Nakai Yuta、Tsutsumi Masanori、Muro Ryunosuke、Suematsu Ayako、Hashimoto Kyoko、Okamura Tadashi、Ehata Shogo、Nitta Takeshi、Takayanagi Hiroshi
  • 雑誌名: Nature Metabolism 巻: 1 号: 9 ページ: 868-875
  • DOI: 10.1038/s42255-019-0104-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ras homolog gene family H (RhoH) deficiency induces psoriasis-like chronic dermatitis by promoting TH17?cell polarization (2018)
  • 著者名/発表者名: Tamehiro Norimasa、Nishida Kyoko、Sugita Yu、Hayakawa Kunihiro、Oda Hiroyo、Nitta Takeshi、Nakano Miwa、Nishioka Akiko、Yanobu-Takanashi Reiko、Goto Motohito、Okamura Tadashi、Adachi Reiko、Kondo Kazunari、Morita Akimichi、Suzuki Harumi
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: in press 号: 5 ページ: 1878-1891
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2018.09.032
  • 査読あり
• [学会発表] 胸腺線維芽細胞によ免疫寛容の制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 新田 剛、高柳 広
  • 学会等名: 第42回日本炎症・再生医学会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 胸腺線維芽細胞による中枢性免疫寛容の制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 新田 剛、高柳 広
  • 学会等名: 第65回日本リウマチ学会総会・日本免疫学会合同シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Thymic fibroblasts: an emerging key player in central immune tolerance (2021)
  • 著者名/発表者名: 新田 剛
  • 学会等名: 第35回自己免疫研究
  • 招待講演
• [学会発表] Identification and characterization of thymic medullary fibroblasts (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Nitta, Hiroshi Takayanagi
  • 学会等名: AMED-CREST恒常性領域＆適応・修復領域 合同国際シンポジウム
  • 国際学会
• [学会発表] Identification and characterization of thymic medullary fibroblasts (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Nitta, Masanori Tsutsumi, Hiroshi Takayanagi
  • 学会等名: ThymE: T cell and thymus biology
  • 国際学会
• [学会発表] Identification and characterization of thymic medullary fibroblasts (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Nitta, Masanori Tsutsumi, Emma C. Suzuki, Ryunosuke Muro, Hiroshi Takayanagi
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 胸腺線維芽細胞によるT細胞レパトア選択と自己免疫の制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 新田 剛
  • 学会等名: 第15回骨免疫ワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] 胸腺を構成する全ストロマ細胞の同定と遺伝子発現解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 新田 剛、堤 雅紀、高柳 広
  • 学会等名: 日本リウマチ学会ベーシックリサーチ カンファレンス
• [学会発表] Molecular mechanism of Syk-mediated TCR signal in gdT cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Ryunosuke Muro, Takeshi Nitta, Hiroshi Takayanagi
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科 免疫学 高柳研究室 研究内容
  • URL: http://osteoimmunology.com/research.html